Attenuazione emotiva indotta dagli antidepressivi: diagnosi, meccanismi e gestione

In sintesi

L’ottundimento emotivo indotto da antidepressivi (AIEB) è una riduzione della capacità di provare emozioni (sia positive che negative) che interessa circa il 40–60 % dei pazienti in terapia con antidepressivi, in particolare SSRI e SNRI. I pazienti riferiscono una sensazione di «intorpidimento» emotivo o di distacco, con reazioni attenuate a situazioni tipicamente emotivamente rilevanti. La gestione si basa principalmente sulla riduzione della dose (trattamento di prima linea) o sul passaggio a farmaci con un profilo di rischio inferiore, come il bupropione.

• Quando eseguire lo screening per l’ottundimento emotivo indotto da antidepressivi:
  • In tutti i pazienti in terapia con SSRI/SNRI (si raccomanda uno screening di routine)
  • Nei pazienti che riferiscono disfunzione sessuale (frequente co-occorrenza)
  • In caso di segnalazioni di cambiamenti della personalità o tensioni nelle relazioni
  • A dosi elevate o dopo recenti aumenti posologici
• Strategie di gestione basate sull’evidenza:
  • Prima linea: ridurre la dose dell’antidepressivo del 25-50 % se clinicamente fattibile
  • Opzioni di switch:
    • Bupropione (rischio più basso, pari al 33 %, efficace sia sull’ottundimento emotivo che sulla disfunzione sessuale)
    • Vortioxetina (miglioramento osservato in studi in aperto, sebbene i dati sponsorizzati dal produttore limitino le conclusioni)
    • Mirtazapina o agomelatina (razionale meccanicistico attraverso il blocco dei recettori 5-HT2C, evidenze cliniche limitate)
  • Augmentazione: aggiungere bupropione 150 mg/die SR/XL per facilitare la riduzione della dose di SSRI
  • Da evitare: lo switch all’interno della classe degli SSRI (inefficace) e l’uso routinario di antipsicotici (rapporto rischio-beneficio sfavorevole)

Definizione

Caratteristiche cliniche principali

• L’ottundimento emotivo indotto da antidepressivi (AIEB) è una riduzione, riferita dal paziente, della capacità di sperimentare l’intero spettro delle emozioni umane, che insorge o peggiora dopo l’inizio della terapia antidepressiva o dopo un aumento della dose ^[1,2]

  • Emozioni positive interessate:
    • Gioia, amore, entusiasmo
    • Ardore, passione, affetto
  • Emozioni negative interessate:
    • Tristezza, paura, rabbia
    • Preoccupazione, dolore, frustrazione

• I pazienti faticano spesso ad articolare questo stato, ricorrendo a descrizioni evocative come sentirsi emotivamente «spenti,» «intorpiditi,» «appiattiti» o «bloccati» ^[3]

• Spostamento dall’elaborazione affettiva a quella cognitiva

  • Laddove normalmente si produrrebbero reazioni emotive, i pazienti descrivono di avere pensieri sugli eventi anziché sentimenti autentici ^[1]
  • Ciò genera uno stato di distacco emotivo dalle esperienze e dalle relazioni
  • I pazienti possono riferire di sentirsi «spettatori» della propria vita anziché protagonisti

• Molti pazienti segnalano cambiamenti fondamentali nella propria personalità ^[4]

  • Perdita delle proprie risposte emotive caratteristiche
  • Disconnessione dalla propria identità emotiva precedente al trattamento

• Rilevanza clinica

  • Le stime attuali indicano che circa il 40-60 % degli utilizzatori di antidepressivi sperimenta l’AIEB, rendendolo una problematica clinica significativa che può contribuire alla non aderenza e all’interruzione del trattamento ^[3,5–7]

Diagnosi

• Sottoriconoscimento: l’AIEB viene segnalato dai pazienti più frequentemente di quanto venga riconosciuto dai prescrittori.
  • Fino a un terzo dei pazienti non rivela mai questi sintomi, probabilmente per il timore di non essere creduto o di essere interpretato come un segnale di peggioramento della depressione ^[5]
• Un riconoscimento accurato richiede uno screening proattivo e la differenziazione da fenomeni sovrapposti; l’AIEB presenta caratteristiche cliniche distinte.

Condizione	Caratteristiche principali	Esperienza emotiva	Tempistica / contesto	Indicatore clinico
Ottundimento emotivo	Riduzione dell’intensità di tutte le emozioni (positive e negative)	«So che dovrei sentirmi felice/triste, ma non ci riesco»	Insorge spesso dopo l’inizio della terapia antidepressiva	Il paziente descrive una sensazione di «artificialità» o «intorpidimento»
Anedonia	Incapacità di provare piacere	«Niente mi dà più gioia»	Sintomo nucleare durante la depressione	Le emozioni negative (tristezza/ansia) possono essere ancora presenti
Apatia	Perdita di motivazione, interesse o iniziativa	«Non mi importa più di niente»	Perdita dello stimolo a svolgere attività	Il cambiamento comportamentale è più evidente di quello affettivo
Depressione residua	Remissione incompleta della depressione	«Sto meglio, ma mi sento ancora giù»	Continua dall’episodio originario	I sintomi depressivi persistono

Ottundimento emotivo vs. anedonia

• L’anedonia è definita in modo più ristretto come la perdita del piacere o dell’interesse per attività precedentemente piacevoli, tipicamente nell’ambito della depressione.
• L’ottundimento emotivo è più ampio: comporta una riduzione dell’intensità sia delle emozioni positive che di quelle negative.
• Un paziente con ottundimento emotivo potrebbe riferire di non sentirsi intensamente felice né triste, mentre un paziente con anedonia non riesce principalmente a provare gioia, pur potendo ancora sperimentare tristezza o frustrazione ^[4]

Ottundimento emotivo vs. apatia

• Sebbene alcuni studi utilizzino i termini apatia e ottundimento emotivo in modo intercambiabile,
  l’ottundimento emotivo si riferisce a una riduzione dell’espressione o del vissuto emotivo, mentre
  l’apatia è una mancanza di motivazione, interesse o preoccupazione («non curarsi»)
  ^[8,9]
• Nell’ottundimento emotivo, i pazienti possono mantenere una normale spinta ad agire, ma riferiscono che le emozioni appaiono attutite.
• Nella vera apatia, l’iniziativa e l’interesse per le attività sono marcatamente ridotti.

Depressione residua vs. effetto del farmaco

• Nella depressione residua, l’appiattimento affettivo del paziente deriva dalla malattia depressiva ancora in corso (il paziente continua a sentirsi abbattuto, senza speranza o ansioso).
• I pazienti descrivono spesso l’ottundimento emotivo indotto dagli antidepressivi come uno stato qualitativamente diverso, che compare o si aggrava dopo l’inizio del trattamento
  • Persiste frequentemente anche quando altri sintomi depressivi nucleari, come umore depresso e senso di colpa, iniziano a risolversi ^[4]
• Un elemento orientativo è la tempistica: se l’ottundimento emotivo è comparso dopo che il farmaco ha portato i sintomi dell’umore sotto controllo, è probabile che si tratti di ottundimento indotto dal trattamento.
• L’ottundimento emotivo indotto dagli antidepressivi può essere presente anche in pazienti la cui depressione è in remissione.

Riconoscere l’AIEB

• Eseguire sistematicamente lo screening dell’ottundimento emotivo in tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi serotoninergici.
• Una valutazione proattiva è essenziale: non attendere che i pazienti lamentino spontaneamente un senso di «torpore emotivo».
• Molti pazienti non riferiranno spontaneamente questo sintomo.
• Prestare particolare attenzione in presenza di dosi più elevate e di disfunzione sessuale concomitante ^[10,11]

Valutazione strutturata

1. Domanda aperta di screening «Rispetto a come si sente di solito, ha notato qualche cambiamento nel modo in cui sta vivendo le emozioni?»

2. Domande mirate ^[12]

   • Distinzione dalla depressione: «Come si confronta questo torpore con i momenti peggiori della sua depressione?»
   • Affettività globale: «Ha notato cambiamenti nelle emozioni positive (gioia/entusiasmo) o nelle reazioni abituali (rabbia/irritazione)?»
   • Empatia/relazioni: «Lei o altri hanno notato cambiamenti nel modo in cui risponde ai sentimenti degli altri?»
   • Correlazione temporale: «Questo ha avuto inizio o è peggiorato dopo l’avvio o l’aumento dell’antidepressivo? È migliorato con la sospensione del farmaco o con la riduzione della dose?»

3. Fonti collaterali

   • Previo consenso del paziente, chiedere a persone a lui vicine informazioni riguardo all’espressione facciale, al tono della voce e alle reazioni emotive.

Strumenti di screening

• Oxford Depression Questionnaire (ODQ) – scala validata, autosomministrata, progettata per misurare l’ottundimento emotivo ^[3]
  • Quantifica la gravità e consente di monitorare le variazioni nel tempo ^[13]
  • Facilita una discussione mirata sui domini emotivi maggiormente compromessi

Meccanismi

Modulazione serotoninergica del lobo frontale

• Gli SSRI/SNRI aumentano la disponibilità sinaptica della serotonina, alterando i circuiti fronto-limbici ^[6]
  • Le principali regioni coinvolte includono: la corteccia prefrontale (PFC), l’amigdala e le loro interconnessioni
  • Nella depressione, questi circuiti mostrano iper-reattività agli stimoli negativi con risposte attenuate agli stimoli positivi
  • Paradosso terapeutico: pur «smorzando» efficacemente questa iper-reattività, gli SSRI possono determinare un’attenuazione emotiva generalizzata come conseguenza non intenzionale ^[14]
• Il trattamento cronico con SSRI produce effetti bidirezionali sui circuiti di elaborazione emotiva
  • Aumento del coupling PFC–amigdala; riduzione della reattività dell’amigdala agli stimoli negativi ^[15]
  • Effetto netto: pur essendo terapeuticamente benefici per l’ansia e la depressione, questi cambiamenti possono ridurre inavvertitamente la reattività emotiva in diversi domini ^[6]

Ipotesi della soppressione dopaminergica

• I sistemi serotoninergico e dopaminergico del cervello sono strettamente interconnessi e presentano spesso una relazione inversamente proporzionale.
• L’attivazione dei recettori 5-HT2C può down-regolare la dopamina nelle vie mesolimbiche (elaborazione della ricompensa) e mesocorticali (motivazione e funzioni esecutive) ^[16]
• La soppressione dopaminergica determina:
  • Ridotta sensibilità alla ricompensa
  • Riduzione della motivazione e della spinta volitiva
  • Appiattimento della salienza emotiva
• Gli antidepressivi non serotoninergici come il bupropione mostrano tassi significativamente inferiori di ottundimento emotivo, a supporto di questa ipotesi ^[5]

Il modello del deficit nell’apprendimento per rinforzo

• Uno studio del 2023 ha evidenziato che gli SSRI compromettono specificamente l’apprendimento probabilistico per inversione ^[10]
  • Definizione: la capacità di adattare il comportamento quando cambiano le contingenze di ricompensa/punizione
  • Questo processo è alla base di come apprendiamo dalle esperienze emotive e adattiamo le nostre risposte
  • I partecipanti erano in grado di elaborare le conseguenze a livello intellettivo, ma non riuscivano a percepirne l’impatto emotivo
• La ridotta sensibilità al rinforzo era correlata a:
  • Ottundimento emotivo: piacere attenuato derivante da ricompense sociali e ambientali
  • Disfunzione sessuale: risposta ridotta agli stimoli sessuali (difficoltà a raggiungere l’orgasmo)
• Implicazione clinica:
  • Quando si identifica un ottundimento emotivo o una disfunzione sessuale, è opportuno eseguire sistematicamente lo screening per l’altro disturbo

Confronto: antidepressivi a rischio maggiore vs. a rischio minore

• Il complesso delle evidenze disponibili suggerisce che gli agenti serotoninergici potenti (SSRI/SNRI) presentano il segnale più elevato per l’ottundimento emotivo indotto da antidepressivi (AIEB), mentre gli agenti non serotoninergici e alcuni agenti multimodali mostrano un segnale di rischio inferiore.
  • Queste stime derivano principalmente da indagini sugli effetti collaterali e da studi osservazionali, con misure eterogenee e un’ampia componente di autovalutazione, il che limita confronti precisi tra i diversi farmaci ^[8]
  • Lacune nelle evidenze: per alcuni agenti (TCA, MAOI, vilazodone, vortioxetina, mirtazapina) i dati comparativi a lungo termine sono limitati, impedendo conclusioni definitive.

Tabella 1: rischio comparativo di ottundimento emotivo nelle diverse classi di antidepressivi

Classe di antidepressivo	Livello di rischio	Note cliniche	Base di evidenza (tipo/qualità)
SSRI (fluoxetina, sertralina, escitalopram, paroxetina)	Alto	Riportato nel 20–92 % dei casi; nella maggior parte delle casistiche 40–60 % [8,17] Alcune analisi evidenziano un incremento ≤6 % dopo la fase acuta del trattamento e una persistenza del 20–25 % in sottogruppi [18]	Casi clinici/casistiche + indagini/studi osservazionali [5,19–22]
SNRI (venlafaxina, duloxetina)	Alto	Complessivamente 5,8–50 % [8]; alcune indagini riportano tassi più elevati con la duloxetina [5]	Casi clinici + indagini online/osservazionali [5,23,24]
TCA (amitriptilina, clomipramina)	Moderato	Dati limitati (≈30–50 %); possibilmente più elevato con i TCA serotoninergici (es. clomipramina) [5]	Dati comparativi scarsi/indiretti; rappresentazione in indagini miste; dati limitati specifici per classe e head-to-head sugli esiti AIEB [8,20]
Multimodali (vilazodone, vortioxetina)	Basso	Vortioxetina: miglioramento dopo switch da SSRI/SNRI in coorti in aperto [25,26] Vilazodone: rischio teoricamente inferiore (agonismo parziale su 5-HT1A); dati comparativi limitati [27,28]	Un’indagine online ha riportato un minore «intorpidimento emotivo» con vilazodone/vortioxetina rispetto a escitalopram/duloxetina [23]; dati da switch in aperto per la vortioxetina [25,26]; analisi secondaria di un trial randomizzato di aumentazione [13]
Bupropione (NDRI)	Basso	Segnale AIEB inferiore rispetto agli SRI (indagini/osservazionale; alcune segnalazioni ≈33 %) [5,8,17]	Indagini/studi osservazionali; dati controllati limitati [8]
Agomelatina (agonista MT1/MT2; antagonista 5-HT2C)	Basso	Segnalazioni comparativi suggeriscono un minore ottundimento rispetto agli SSRI [6,8]	Un RCT in doppio cieco: agomelatina vs escitalopram con minori segnalazioni di «mancanza di intensità emotiva» nel gruppo agomelatina [29]; studio sull’elaborazione affettiva in volontari sani [30]
Mirtazapina (NaSSA; antagonista α₂; blocco 5-HT2/5-HT3)	Basso?	Meccanismo non-SRI; rischio teoricamente inferiore; effetti precoci sull’elaborazione emotiva nell’uomo compatibili con la preservazione dell’affettività positiva [31]	Segnali clinici meccanicistici e indiretti [31]; inclusione in indagini/casistiche miste senza un chiaro eccesso di segnale AIEB [8]
MAOI (fenelzina, tranilcipromina)	Non chiaro	Nessun dato quantificato robusto; il meccanismo d’azione (↑DA/NE) suggerisce un rischio potenzialmente inferiore	Esperienza meccanicistica/clinica; dati AIEB quantificati specifici per classe non disponibili [8]

• Punti chiave clinici
  • Segnale più elevato: SSRI/SNRI. Quando la preservazione della risposta emotiva rappresenta una priorità, è opportuno valutare opzioni non serotoninergiche o multimodali.
  • Opzioni a segnale inferiore: il bupropione e l’agomelatina rappresentano considerazioni ragionevoli; la vortioxetina può migliorare l’AIEB dopo switch da SSRI/SNRI sulla base di evidenze in aperto ^[25,26] e di un’analisi secondaria randomizzata ^[13]
  • Avvertenze: il confronto dei tassi tra studi è limitato dall’eterogeneità delle misure e dalla componente di autovalutazione; per diverse classi mancano ancora adeguati dati head-to-head a lungo termine.

Strategie di gestione

• L’obiettivo è ripristinare la vitalità emotiva del paziente mantenendo il controllo dell’umore e dell’ansia.
• Un approccio sistematico e graduale consente di ottimizzare gli esiti e di ridurre al minimo le interruzioni del trattamento.

Strategie di prima linea

Riduzione della dose

• Razionale: l’AIEB sembra dose-dipendente ed è spesso reversibile ^[6,32]
• Nei casi ambigui in cui non è chiaro se i sintomi rappresentino una depressione residua o un effetto collaterale del farmaco, un protocollo suggerisce di considerare un breve aumento della dose: se l’attenuazione emotiva peggiora, ciò conferma un’eziologia farmaco-indotta e supporta la successiva riduzione della dose ^[8]
• Implementazione:
  • Ridurre la dose dell’antidepressivo in corso del 25–50 %, rivalutando ogni 2–4 settimane le variazioni dell’attenuazione emotiva e dell’umore
  • Considerare che i pazienti già in trattamento con dosi basse (ad esempio, sertralina 50 mg/die) potrebbero richiedere uno switch piuttosto che un’ulteriore riduzione della dose, per evitare livelli subterapeutici
• Monitoraggio: sorveglianza ravvicinata dell’umore — in caso di segni di ricaduta, la dose potrebbe dover essere riadeguata per prevenire la recidiva del DDM
• Sebbene raccomandata nelle revisioni sistematiche e nell’opinione degli esperti come strategia di prima linea, la riduzione della dose non dispone di una solida validazione mediante RCT specificamente per l’attenuazione emotiva ^[8]

Watchful waiting

• Razionale: alcuni effetti collaterali degli SSRI si attenuano nel tempo; l’AIEB può mostrare un miglioramento spontaneo nelle fasi iniziali del trattamento ^[33,34]
• Indicato quando: trattamento precoce (prime 4–6 settimane), sintomi lievi, assenza di compromissione funzionale, preferenza del paziente per una gestione conservativa.
• Durata: 2–4 settimane con monitoraggio ravvicinato.
• Monitorare affinché l’attenuazione emotiva non persista senza essere affrontata o non causi compromissione funzionale.

Strategie di switch

• Obiettivo: lo switch mira a identificare un antidepressivo con un meccanismo d’azione meno propenso ad attenuare le emozioni.
• Le prove a supporto di un particolare switch sono limitate (per lo più case report o studi in aperto) ^[6,8], pertanto la scelta deve essere individualizzata.
• Quando si effettua uno switch, è opportuno ricorrere a strategie di cross-tapering o di washout, a seconda delle circostanze, per ridurre al minimo la sindrome da sospensione o la destabilizzazione dell’umore.

Bupropione

• Basse percentuali di AIEB (33 %) tra gli antidepressivi nei dati da survey ^[5]
• «Pochissime segnalazioni» negli studi qualitativi sull’attenuazione emotiva rispetto agli agenti serotoninergici ^[17]
• Il meccanismo d’azione del bupropione
  (inibizione della ricaptazione di NE/DA; nessun effetto serotoninergico diretto) può preservare o potenziare la motivazione e il coinvolgimento emotivo.
• Vantaggi clinici:
  • Agisce sia sull’attenuazione emotiva che sulla disfunzione sessuale
  • Mantiene una solida efficacia antidepressiva
  • Può aumentare l’energia e la motivazione
• Considerazioni: controindicato in caso di disturbi convulsivi e disturbi alimentari; può esacerbare ansia/insonnia — monitorare e titolare.

Vortioxetina

• Studi in aperto riportano che la vortioxetina può
  migliorare l’attenuazione emotiva indotta dagli antidepressivi:
  • Miglioramento significativo dell’attenuazione emotiva dopo lo switch riportato in uno studio in aperto (n=143) ^[25]
  • Circa il 70 % dei pazienti non presentava più attenuazione emotiva dopo 8 settimane di trattamento con vortioxetina ^[26]
  • Nel trial PREDDICT, la vortioxetina è stata associata a riduzioni del punteggio totale e delle sottoscale dell’ODQ a 8 settimane, mantenute al follow-up a 3 e 6 mesi; l’augmentazione con celecoxib non ha conferito alcun beneficio aggiuntivo ^[13]
  • Limitazioni: gli studi provengono da ricerche non controllate con placebo — alcune finanziate dal produttore — con conseguente rischio di bias. I risultati del PREDDICT derivano da un’analisi secondaria e non erano progettati per testare l’AIEB come endpoint primario.
  • Sono necessari trial controllati randomizzati indipendenti di maggiore qualità.
• Dosaggio: 10-20 mg/die, con molti pazienti che richiedono 20 mg per una risposta ottimale ^[26]
• Il costo e la disponibilità possono rappresentare fattori limitanti, poiché la vortioxetina può essere più costosa

Altri
antidepressivi (considerazioni meccanicistiche)

• Ipotesi meccanicistica: alcuni ricercatori propongono che agenti con meccanismi d’azione differenti — come reboxetina, mirtazapina o agomelatina — possano modificare selettivamente i fattori biologici alla base dell’elaborazione della felicità e della tristezza, preservando al contempo altre risposte emotive ^[30,31]
  • Tuttavia, questa ipotesi richiede ulteriori indagini e una solida validazione clinica prima di poter trarre conclusioni definitive.
• Considerare uno switch meccanicistico verso un antidepressivo che potenzi la ricaptazione di norepinefrina/dopamina piuttosto che della serotonina ^[8]
• Sebbene le evidenze siano limitate, la mirtazapina (che
  blocca i recettori 5-HT2C e aumenta la norepinefrina) o l’agomelatina (che potenzia la dopamina tramite il blocco dei recettori 5-HT2C) possono rappresentare alternative ^[29,35]
  • Per la mirtazapina, si noti che mancano evidenze cliniche dirette specificamente relative all’inversione dell’attenuazione emotiva correlata agli SSRI; ll razionale teorica si basa sulla sua farmacologia — antagonismo α₂ combinato con il blocco dei recettori 5‑HT₂A/₂C

Passaggio a un altro farmaco della classe SSRI/SNRI

• Generalmente di scarsa utilità e non raccomandato quando il sintomo target è l’AIEB ^[36]
• Sebbene talvolta efficace per altri effetti collaterali in ragione di risposte idiosincrasiche del paziente, è improbabile che risolva l’ottundimento emotivo, poiché il meccanismo serotoninergico sottostante rimane invariato ^[8]
• Nei pazienti trattati con SSRI e affetti da AIEB, il passaggio a duloxetina (SNRI) non ha mostrato superiorità rispetto al passaggio a escitalopram (SSRI) ^[36]
• Riservare questa strategia ai casi in cui altri fattori motivino il cambio terapeutico (es. interazioni farmacologiche, risposta precedente, tollerabilità, vincoli di formulario)

Strategie di potenziamento

• Bupropione
  • Il bupropione a basso dosaggio (es. 150 mg/die a rilascio prolungato) aggiunto a un SSRI/SNRI è una strategia comune per affrontare l’ottundimento emotivo e la disfunzione sessuale ^[8]
  • Sebbene le evidenze riguardanti il potenziamento della terapia antidepressiva in generale siano controverse ^[37], in questo contesto l’obiettivo è la riduzione degli effetti collaterali (mediante un «antidoto» dopaminergico)
  • Contrasta la soppressione della dopamina indotta dalla serotonina nelle vie della ricompensa
  • Vantaggi:
    • Può facilitare la riduzione del dosaggio di SSRI/SNRI
    • Agisce sia sull’ottundimento emotivo sia sulla disfunzione sessuale
    • Profilo di sicurezza ben consolidato in associazione
• Stimolanti o agonisti dopaminergici:
  • Metilfenidato a basso dosaggio o bromocriptina (es. 2,5 mg/die) sono stati riportati in casi selezionati ^[38]
  • Questo approccio mira direttamente all’ipotesi della soppressione dopaminergica, ma deve essere impiegato con cautela e con monitoraggio per insonnia o agitazione
• Antipsicotici a basso dosaggio
  • Generalmente non raccomandati a causa di un rapporto rischio-beneficio sfavorevole per un effetto collaterale che incide sulla qualità della vita
  • Evidenze limitate:
    • Uno studio in aperto ha mostrato che olanzapina (~5 mg/die) ha migliorato l’apatia indotta da SSRI in tutte le misure considerate ^[39]
    • Una segnalazione di caso e piccole serie mostrano un marcato sollievo dall’apatia dopo ~6 settimane di trattamento aggiuntivo con aripiprazolo ^[40]
  • Meccanismo: l’antagonismo 5-HT2A/2C con modulazione dopaminergica può riequilibrare gli effetti dei neurotrasmettitori
  • Considerazioni sul rapporto rischio-beneficio: i rischi rilevanti (aumento di peso, sindrome metabolica, sedazione) superano spesso i benefici per un effetto collaterale che incide sulla qualità della vita

Non farmacologico

• Psicoeducazione e informazione dei familiari:
  • Chiarire che l’AIEB è associato alla terapia farmacologica e non riflette indifferenza emotiva; un’attribuzione erronea può compromettere le relazioni interpersonali e l’aderenza al trattamento ^[4]
• Attivazione comportamentale:
  • Mantenere il coinvolgimento in attività significative nonostante la riduzione del piacere; programmare attività precedentemente gradite anche se la «scintilla» risulta attenuata ^[41]

Monitoraggio e follow-up

• Strumento: ODQ per il monitoraggio dell’AIEB ^[42].
• Tempistiche:
  • Rivalutare 2–4 settimane dopo un intervento
  • Monitoraggio mensile fino alla risoluzione
  • Valutazione concomitante della disfunzione sessuale, data la correlazione dell’80 % ^[11]

Riferimenti bibliografici

1. Marazziti, D., Mucci, F., Tripodi, B., Carbone, M. G., Muscarella, A., Falaschi, V., & Baroni, S. (n.d.). Emotional Blunting, Cognitive Impairment, Bone Fractures, and Bleeding as Possible Side Effects of Long-Term Use of SSRIs. Clinical Neuropsychiatry, 16(2), 75–85. Retrieved July 10, 2025, from.

2. Szmulewicz, A., Samamé, C., Caravotta, P., Martino, D. J., Igoa, A., Hidalgo-Mazzei, D., Colom, F., & Strejilevich, S. A. (2016). Behavioral and emotional adverse events of drugs frequently used in the treatment of bipolar disorders: Clinical and theoretical implications. International Journal of Bipolar Disorders, 4, 6.

3. Price, J., Cole, V., Doll, H., & Goodwin, G. M. (2012). The Oxford Questionnaire on the Emotional Side-effects of Antidepressants (OQuESA): Development, validity, reliability and sensitivity to change. Journal of Affective Disorders, 140(1), 66–74.

4. Price, J., Cole, V., & Goodwin, G. M. (2009). Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: Qualitative study. The British Journal of Psychiatry: The Journal of Mental Science, 195(3), 211–217.

5. Goodwin, G. M., Price, J., De Bodinat, C., & Laredo, J. (2017). Emotional blunting with antidepressant treatments: A survey among depressed patients. Journal of Affective Disorders, 221, 31–35.

6. Ma, H., Cai, M., & Wang, H. (2021). Emotional Blunting in Patients With Major Depressive Disorder: A Brief Non-systematic Review of Current Research. Frontiers in Psychiatry, 12.

7. Christensen, M. C., Ren, H., & Fagiolini, A. (2022). Emotional blunting in patients with depression. Part IV: Differences between patient and physician perceptions. Annals of General Psychiatry, 21(1), 22.

8. Masdrakis, V. G., Markianos, M., & Baldwin, D. S. (2023). Apathy associated with antidepressant drugs: A systematic review. Acta Neuropsychiatrica, 35(4), 189–204.

9. Barnhart, W. J., Makela, E. H., & Latocha, M. J. (2004). SSRI-induced apathy syndrome: A clinical review. Journal of Psychiatric Practice, 10(3), 196–199.

10. Langley, C., Armand, S., Luo, Q., Savulich, G., Segerberg, T., Søndergaard, A., Pedersen, E. B., Svart, N., Overgaard-Hansen, O., Johansen, A., Borgsted, C., Cardinal, R. N., Robbins, T. W., Stenbæk, D. S., Knudsen, G. M., & Sahakian, B. J. (2023). Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: A double-blind, placebo-controlled semi-randomised study. Neuropsychopharmacology, 48(4), 664–670.

11. Opbroek, A., Delgado, P. L., Laukes, C., McGahuey, C., Katsanis, J., Moreno, F. A., & Manber, R. (2002). Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRIs inhibit emotional responses?. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 5(2), 147–151.

12. Emotional blunting/ flattening (numbing, dulling, indifference). (n.d.). Simple; Practical Mental Health. Retrieved August 9, 2025, from.

13. Sampson, E., Kavakbasi, E., Mills, N. T., Hori, H., Schubert, K. O., Fourrier, C., & Baune, B. T. (2024). Emotional Blunting in Depression in the PREDDICT Clinical Trial: Inflammation-Stratified Augmentation of Vortioxetine With Celecoxib. International Journal of Neuropsychopharmacology, 27(3), pyad066.

14. McCabe, C., Mishor, Z., Cowen, P. J., & Harmer, C. J. (2010). Diminished Neural Processing of Aversive and Rewarding Stimuli During Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Treatment. Biological Psychiatry, 67(5), 439–445.

15. Chen, C.-H., Suckling, J., Ooi, C., Fu, C. H. Y., Williams, S. C. R., Walsh, N. D., Mitterschiffthaler, M. T., Pich, E. M., & Bullmore, E. (2008). Functional Coupling of the Amygdala in Depressed Patients Treated with Antidepressant Medication. Neuropsychopharmacology, 33(8), 1909–1918.

16. Demireva, E. Y., Suri, D., Morelli, E., Mahadevia, D., Chuhma, N., Teixeira, C. M., Ziolkowski, A., Hersh, M., Fifer, J., Bagchi, S., Chemiakine, A., Moore, H., Gingrich, J. A., Balsam, P., Rayport, S., & Ansorge, M. S. (2020). 5-HT2C receptor blockade reverses SSRI-associated basal ganglia dysfunction and potentiates therapeutic efficacy. Molecular Psychiatry, 25(12), 3304–3321.

17. Camino, S., Strejilevich, S. A., Godoy, A., Smith, J., & Szmulewicz, A. (2023). Are all antidepressants the same? The consumer has a point. Psychological Medicine, 53(9), 4004–4011.

18. Peters, E. M., Balbuena, L., & Lodhi, R. J. (2022). Emotional blunting with bupropion and serotonin reuptake inhibitors in three randomized controlled trials for acute major depressive disorder. Journal of Affective Disorders, 318, 29–32.

19. Wongpakaran, N., van Reekum, R., Wongpakaran, T., & Clarke, D. (2007). Selective serotonin reuptake inhibitor use associates with apathy among depressed elderly: A case-control study. Annals of General Psychiatry, 6, 7.

20. van Geffen, E. C. G., van der Wal, S. W., van Hulten, R., de Groot, M. C. H., Egberts, A. C. G., & Heerdink, E. R. (2007). Evaluation of patients’ experiences with antidepressants reported by means of a medicine reporting system. European Journal of Clinical Pharmacology, 63(12), 1193–1199.

21. Read, J., Cartwright, C., & Gibson, K. (2014). Adverse emotional and interpersonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antidepressants. Psychiatry Research, 216(1), 67–73.

22. Read, J., & Williams, J. (2018). Adverse Effects of Antidepressants Reported by a Large International Cohort: Emotional Blunting, Suicidality, and Withdrawal Effects. Current Drug Safety, 13(3), 176–186.

23. Hughes, S., Lacasse, J., Fuller, R. R., & Spaulding-Givens, J. (2017). Adverse effects and treatment satisfaction among online users of four antidepressants. Psychiatry Research, 255, 78–86.

24. Sato, S., Sodeyama, N., Matsuzaki, A., & Shiratori, Y. (2020). Apathy symptoms induced by low‐dose venlafaxine: Two cases. Neuropsychopharmacology Reports, 40(2), 196–197.

25. Fagiolini, A., Florea, I., Loft, H., & Christensen, M. C. (2021). Effectiveness of Vortioxetine on Emotional Blunting in Patients with Major Depressive Disorder with inadequate response to SSRI/SNRI treatment. Journal of Affective Disorders, 283, 472–479.

26. Christensen, M. C., Canellas, F., Loft, H., & Montejo, Á. L. (2024). Effectiveness of Vortioxetine for the Treatment of Emotional Blunting in Patients with Major Depressive Disorder Experiencing Inadequate Response to SSRI/SNRI Monotherapy in Spain: Results from the COMPLETE Study. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 20, 1475–1489.

27. Hughes, J. R., Stead, L. F., Hartmann‐Boyce, J., Cahill, K., & Lancaster, T. (2014). Antidepressants for smoking cessation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014(1), CD000031.

28. Kalenderoglou, I. E., Nygaard, A., Vogt, C. D., Turaev, A., Pape, T., Adams, N. B. P., Newman, A. H., & Loland, C. J. (2025). Structural basis of vilazodone dual binding mode to the serotonin transporter. Research Square, rs.3.rs–5671197.

29. Corruble, E., de Bodinat, C., Belaïdi, C., Goodwin, G. M., & on behalf of the agomelatine study group. (2013). Efficacy of agomelatine and escitalopram on depression, subjective sleep and emotional experiences in patients with major depressive disorder: A 24-wk randomized, controlled, double-blind trial. International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(10), 2219–2234.

30. Harmer, C. J., de Bodinat, C., Dawson, G. R., Dourish, C. T., Waldenmaier, L., Adams, S., Cowen, P. J., & Goodwin, G. M. (2011). Agomelatine facilitates positive versus negative affective processing in healthy volunteer models. Journal of Psychopharmacology (Oxford, England), 25(9), 1159–1167.

31. Arnone, D., Horder, J., Cowen, P. J., & Harmer, C. J. (2009). Early effects of mirtazapine on emotional processing. Psychopharmacology, 203(4), 685–691.

32. Kodela, S., & Venkata, P. D. (2010). Antidepressant induced apathy responsive to dose reduction. Psychopharmacology Bulletin, 43(4), 76–79.

33. Pascal Sienaert, M. D. (2014). Managing the Adverse Effects of Antidepressants. 31.

34. Christensen, M. C., Ren, H., & Fagiolini, A. (2022). Emotional blunting in patients with depression. Part I: Clinical characteristics. Annals of General Psychiatry, 21, 10.

35. Demyttenaere, K., Corruble, E., Hale, A., Quera-Salva, M.-A., Picarel-Blanchot, F., & Kasper, S. (2013). A pooled analysis of six month comparative efficacy and tolerability in four randomized clinical trials: Agomelatine versus escitalopram, fluoxetine, and sertraline. CNS Spectrums, 18(3), 163–170.

36. Raskin, J., George, T., Granger, R. E., Hussain, N., Zhao, G. W., & Marangell, L. B. (2012). Apathy in currently nondepressed patients treated with a SSRI for a major depressive episode: Outcomes following randomized switch to either duloxetine or escitalopram. Journal of Psychiatric Research, 46(5), 667–674.

37. Henssler, J., Alexander, D., Schwarzer, G., Bschor, T., & Baethge, C. (2022). Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 79(4), 300–312.

38. Schatzberg, A. F. (2019). Schatzberg’s manual of clinical psychopharmacology (Ninth edition.). American Psychiatric Association Publishing.

39. Marangell, L. B., Johnson, C. R., Kertz, B., Zboyan, H. A., & Martinez, J. M. (2002). Olanzapine in the treatment of apathy in previously depressed participants maintained with selective serotonin reuptake inhibitors: An open-label, flexible-dose study. The Journal of Clinical Psychiatry, 63(5), 391–395.

40. Monga, V., & Padala, P. R. (2015). Aripiprazole for Treatment of Apathy. Innovations in Clinical Neuroscience, 12(9–10), 33–36.

41. Jung, M., & Han, K.-M. (2024). Behavioral Activation and Brain Network Changes in Depression. Journal of Clinical Neurology, 20(4), 362–377.

42. Christensen, M. C., Fagiolini, A., Florea, I., Loft, H., Cuomo, A., & Goodwin, G. M. (2021). Validation of the Oxford Depression Questionnaire: Sensitivity to change, minimal clinically important difference, and response threshold for the assessment of emotional blunting. Journal of Affective Disorders, 294, 924–931.