In sintesi
La vortioxetina combina l’inibizione della ricaptazione della serotonina con la modulazione diretta di molteplici recettori serotoninergici, offrendo potenziali vantaggi per i pazienti con sintomi cognitivi della depressione. Il principale vantaggio clinico sembra essere un profilo di tollerabilità favorevole, in particolare per quanto riguarda la disfunzione sessuale e i sintomi da sospensione.
- Scelta della vortioxetina rispetto ad altri antidepressivi:
- Preferita nei pazienti con sintomi cognitivi prominenti della depressione
- Rischio inferiore di disfunzione sessuale rispetto agli SSRI
- Sintomi da sospensione minimi grazie all’emivita prolungata
- Basso rischio di interazioni farmacologiche (eccetto con inibitori/induttori del CYP2D6)
- Considerare alternative quando:
- I pazienti sono sensibili agli effetti collaterali gastrointestinali (elevata incidenza di nausea)
- Si trattano disturbi d’ansia (evidenze insufficienti per il disturbo d’ansia generalizzata)
- Il costo rappresenta un problema (farmaco di marca più recente)
- Vi è uso concomitante di forti inibitori/induttori del CYP2D6
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- Meccanismo multimodale che combina l’inibizione della ricaptazione della serotonina con la modulazione diretta dei recettori serotoninergici [1]
- Meccanismo primario: potente inibizione della ricaptazione della serotonina mediante blocco del SERT [2]
- Attività recettoriale diretta [2,3]
- Agonista: recettore 5-HT1A
- Agonista parziale: recettore 5-HT1B
- Antagonista: recettori 5-HT1D, 5-HT3, 5-HT7
- Risultati preclinici e potenziali implicazioni
- Sebbene il profilo di legame recettoriale della vortioxetina la distingua dai tradizionali SSRI, il significato clinico di queste differenze farmacologiche è tuttora oggetto di indagine [2].
- Agonismo 5-HT1A
- Antagonismo 5-HT3
- Può potenziare gli effetti ansiolitici e antidepressivi [2]
- Antagonismo 5-HT7
- Agonismo parziale 5-HT1B combinato con inibizione del SERT
- Un aumento dei livelli di serotonina nella corteccia prefrontale e un incremento dell’attività di firing dei neuroni serotoninergici sono stati descritti in modelli animali [6].
Farmacocinetica
Metabolismo
-
Metabolizzata principalmente per ossidazione tramite CYP2D6 [3]
-
Le vie minori coinvolgono altri isoenzimi del CYP450 (CYP3A4/5,
CYP2C19, CYP2C9, ecc.). -
Metabolismo via CYP2D6
- Lo stato di metabolizzatore CYP2D6 influenza le concentrazioni plasmatiche
- I metabolizzatori lenti presentano concentrazioni plasmatiche circa doppie rispetto ai metabolizzatori estensivi.
- La dose massima raccomandata per i metabolizzatori lenti CYP2D6 è di 10 mg/die
[3]
-
I livelli di vortioxetina aumentano per effetto di
- Forti inibitori del CYP2D6 (bupropione, fluoxetina, paroxetina,
chinidina)- Ridurre la dose di vortioxetina del 50 %
- Ripristinare la dose originale alla sospensione dell’inibitore
- Forti inibitori del CYP2D6 (bupropione, fluoxetina, paroxetina,
-
I livelli di vortioxetina si riducono per effetto di
- Forti induttori del CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoina)
- Valutare un aumento della dose di vortioxetina
- La dose massima non deve superare 3 volte la dose originale
- Ripristinare la dose originale entro 14 giorni dalla sospensione dell’induttore
[7]
- Forti induttori del CYP (rifampicina, carbamazepina, fenitoina)
-
Agenti serotoninergici
- Monitorare la comparsa di sindrome serotoninergica in caso di associazione con altri farmaci serotoninergici (SSRI, SNRI, triptani, antidepressivi triciclici).
- Applicabile anche a tramadolo, triptofano e Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)
-
Controindicata con gli MAOI [3]
- Data la lunga emivita della vortioxetina, è necessario un periodo di washout di 21 giorni dopo la sua sospensione prima di iniziare un MAOI.
- È necessario un periodo di washout di 14 giorni dopo la sospensione di un MAOI prima di iniziare la vortioxetina.
Emivita
- L’emivita della vortioxetina è di circa 66 ore.
Falsi positivi ai test tossicologici
- La vortioxetina può determinare risultati falsi positivi per il metadone negli immunodosaggi urinari [3]
- Per i campioni risultati positivi si raccomanda la conferma mediante metodi cromatografici.
Forme farmaceutiche
Forme farmaceutiche
- A rilascio immediato:
- Compresse rivestite con film
- 5 mg, 10 mg, 20 mg
- Trintellix
- Compresse rivestite con film
- Considerazioni sulla formulazione
- Le compresse possono essere assunte con o senza cibo, al mattino o alla sera.
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore
- Opzione terapeutica antidepressiva di prima linea per il disturbo depressivo maggiore (DDM), in base al profilo di efficacia e alla favorevole tollerabilità [8,9]
- Presenta vantaggi rispetto ad altri antidepressivi considerando sia l’efficacia sia l’accettabilità nelle meta-analisi a confronto indiretto [10]
- Effetti cognitivi:
- Il foglio illustrativo include dati che dimostrano miglioramenti nella velocità di elaborazione cognitiva (misurata tramite il Digit Symbol Substitution Test)
- Nonostante la richiesta di approvazione regolatoria separata, la vortioxetina non è stata approvata per i sintomi cognitivi della depressione come indicazione autonoma.
- Può essere particolarmente utile per i pazienti con sintomi cognitivi (difficoltà di concentrazione, memoria e funzionamento esecutivo) e con declino cognitivo correlato all’età [11,12]
- Una recente revisione sistematica riporta un’efficacia superiore rispetto agli SSRI [13]
- Da metà a due terzi dell’effetto osservato della vortioxetina sul miglioramento cognitivo è un effetto diretto sulla cognizione stessa, piuttosto che una conseguenza del miglioramento dei sintomi depressivi.
- Posologia:
- Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno
- Pazienti sensibili: iniziare con 5 mg una volta al giorno nei pazienti che manifestano nausea o che non tollerano dosi più elevate
- Dose target: 20 mg/die
- Dose massima:
- Popolazione generale: 20 mg/die
- Metabolizzatori lenti del CYP2D6: 10 mg/die [3]
- Può essere assunta di giorno o di sera, indipendentemente dai pasti
- Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno
Usi off-label
Disturbo d’ansia generalizzato
- Le evidenze disponibili non supportano l’utilizzo della vortioxetina nel disturbo d’ansia generalizzato (GAD) [14,15]
Disturbo ossessivo-compulsivo
- Non esistono studi in doppio cieco che indaghino l’efficacia della vortioxetina nel disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) [16]
- Tuttavia, case report indicano un potenziale ruolo della vortioxetina nei pazienti depressi con sintomi ossessivi [17], o nei pazienti con DOC non idonei ai TCA o non responsivi agli SSRI [18,19].
Effetti collaterali
Effetti collaterali più comuni
Gastrointestinali
- Nausea (incidenza 21-32%)
- Effetto avverso più comune che porta alla sospensione del trattamento
- Compare generalmente nella prima settimana; il 15-20% dei pazienti riferisce nausea dopo 1-2 giorni di trattamento [3].
- Dose-correlata: circa il 10% dei pazienti presenta ancora nausea al termine del trattamento con dosi di 10-20 mg/die
- Può essere ridotta assumendo il farmaco durante i pasti
- Diarrea (incidenza 7-10%)
- Secchezza delle fauci (incidenza 7%)
- Stipsi (incidenza 3-6%)
- Vomito (incidenza 3-6%)
Altri effetti collaterali comuni
- Sindrome da sospensione
- Rischio inferiore rispetto ad altri antidepressivi, grazie all’emivita di 66 ore della vortioxetina [20,21]
- I dati di studi clinici e osservazionali suggeriscono un’incidenza bassa e/o simile a quella del placebo [21,22]
- Per dosi di 15-20 mg/die, si raccomanda una riduzione a 10 mg/die per una settimana prima della sospensione [3]
- Disfunzione sessuale indotta da antidepressivi
- Tassi di disfunzione sessuale inferiori rispetto ad altri antidepressivi
[21,23]- Tuttavia, la segnalazione spontanea sottostima verosimilmente la prevalenza effettiva [24]
- Sebbene l’effetto sia dose-dipendente, i tassi di disfunzione sessuale emergenti durante il trattamento rimangono comparabili a quelli del placebo [25]
- Può migliorare la funzione sessuale nei pazienti che passano da antidepressivi ad alto rischio (ad es. citalopram, paroxetina o sertralina) [23]
- Considerare dosi inferiori nei pazienti preoccupati per gli effetti collaterali sessuali
- Utilizzare strumenti di valutazione strutturati come l’ASEX anziché affidarsi alle segnalazioni spontanee
- Monitorare gli effetti dose-dipendenti
- Tassi di disfunzione sessuale inferiori rispetto ad altri antidepressivi
- Vertigini (incidenza 6-9%)
- Sogni anomali (incidenza 2-3%)
- Prurito (incidenza 2-3%)
Effetti collaterali gravi
- Sindrome serotoninergica
- Rischio emorragico
- Gli antidepressivi serotoninergici (SSRI, SNRI) possono aumentare il rischio emorragico, in particolare in associazione con FANS, antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti.
- La vortioxetina potrebbe condividere questo rischio, sebbene le evidenze attuali siano limitate
- In volontari sani, la co-somministrazione con warfarin o aspirina non ha alterato i parametri della coagulazione [27].
- I dati clinici nelle popolazioni con depressione rimangono scarsi; monitorare attentamente in caso di associazione con anticoagulanti, soprattutto all’inizio del trattamento
[28].
- Iponatriemia
- La terapia antidepressiva può precipitare la SIADH e un’iponatriemia clinicamente significativa.
- Graduatoria di rischio [29]:
- Particolare cautela nei pazienti anziani, nei pazienti in terapia diuretica o altrimenti in stato di deplezione volemica
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Sicurezza nel primo trimestre
- Gli studi riproduttivi animali sulla vortioxetina non mostrano evidenze di un aumento del rischio di malformazioni congenite in gravidanza.
- Dati umani limitati derivanti da una serie di casi di 17 esposizioni nel primo trimestre [33]
- Complicanze in gravidanza
- L’esposizione nella fase tardiva della gravidanza può essere associata a [3]
- Sindrome da adattamento neonatale
- Ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN)
- Effetti analoghi a quelli di altri antidepressivi serotoninergici
- L’esposizione nella fase tardiva della gravidanza può essere associata a [3]
Allattamento
- La vortioxetina è presente nel latte materno.
- Le informazioni prescrittive FDA segnalano l’assenza di dati sugli effetti sul lattante e sulla produzione di latte [3]
- I case report disponibili suggeriscono un’esposizione minima nel lattante, ma i casi sono pochi e i dati di follow-up limitati [34]
- Dose infantile relativa: 1,1-1,7 % della dose materna
- Basata su dati provenienti da sole 3 donne in trattamento con 10-20 mg/die
- Un ulteriore case report descrive un allattamento al seno condotto con successo per un anno durante il trattamento farmacologico [33]
- Non sono fornite informazioni di follow-up sugli esiti del lattante
- I lattanti allattati al seno devono essere monitorati per
- Sedazione
- Difficoltà nell’alimentazione
- Adeguatezza dell’aumento ponderale
- Sviluppo
Compromissione epatica
- Non è necessario alcun aggiustamento della dose
Compromissione renale
- Non è necessario alcun aggiustamento della dose
Anziani
- Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose [3]
- È raccomandata una dose iniziale di 5 mg/die [35]
- Cautela con dosi >10 mg/die a causa di
- Aumentato rischio di iponatriemia
- Esposizione più elevata (fino al 27 %) rispetto agli adulti più giovani
Obesità
- L’emivita di eliminazione media risulta prolungata del 48 % nei pazienti con BMI ≥35 kg/m² rispetto a un BMI nella norma
- Considerare un periodo di washout prolungato in caso di passaggio agli MAOI nei pazienti con obesità [36]
Nomi commerciali
- USA: Trintellix
- Canada: Trintellix
- Altri paesi/regioni: Acsodix, Brintellix, Brivor, Depratiox,
Fonksera, Kelac, Lupivor, Procetina, Torvox, Trivoxetin, Trintogen,
Valquir, Vantaxa, Vectax, Vipca, Vormind, Vorpix, Vorsero, Vortica,
Vortidif, Vortiox, Vortiray, Vorxetil, Voxigain, Voxitin, Vorellix,
Vivirum, Vorti, Vorasan, Vurtuoso, Xomet
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