In sintesi
La mirtazapina potenzia la neurotrasmissione noradrenergica e serotoninergica
attraverso l’antagonismo dei recettori alfa-2 e il blocco dei recettori 5-HT2/5-HT3.
È particolarmente indicata nei pazienti depressi con insonnia,
ansia o riduzione dell’appetito. A differenza degli SSRI/SNRI, la mirtazapina causa
una disfunzione sessuale e effetti collaterali gastrointestinali minimi. Le dosi più basse (≤15 mg) hanno un effetto sedativo maggiore rispetto alle dosi più elevate.
- Scelta della mirtazapina rispetto ad altri antidepressivi:
- Depressione con insonnia marcata o scarso appetito, data la sua azione antagonista sui recettori H1
e 5-HT2/3 - Quando la disfunzione sessuale rappresenta un problema (switch da
SSRI/SNRI) - Nei pazienti con scarso appetito o perdita di peso
- Quando gli effetti collaterali gastrointestinali limitano l’uso di SSRI/SNRI
- Depressione con insonnia marcata o scarso appetito, data la sua azione antagonista sui recettori H1
- Preferire alternative in caso di:
- Pazienti con obesità o sindrome metabolica
- Preoccupazione per la sedazione che influisce sul funzionamento diurno
- Pazienti con insufficienza epatica
- Anamnesi di ipotensione ortostatica
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- La mirtazapina è un antidepressivo tetraciclico che agisce come
antagonista degli autorecettori e eterorecettori α2-adrenergici presinaptici centrali [1]- Questo meccanismo potenzia sia la neurotrasmissione noradrenergica che quella serotoninergica
- È stato inoltre caratterizzato come antidepressivo noradrenergico e serotoninergico specifico (NaSSA) [2]
- Nessuna inibizione diretta della ricaptazione della serotonina o della norepinefrina
- Effetti serotoninergici:
- Antagonista potente dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 [1,3]
- La mirtazapina aumenta la neurotrasmissione noradrenergica e quella serotoninergica mediata da 5-HT1A, nonostante non mostri un’affinità intrinseca significativa per i recettori 5-HT1A e 5-HT1B [1,4]
- Questo profilo peculiare può spiegare il basso tasso di disfunzione sessuale ed effetti collaterali gastrointestinali rispetto agli SSRI [5]
- Effetti antistaminici:
- Legame recettoriale aggiuntivo:
Farmacocinetica
Metabolismo
- Metabolizzata principalmente attraverso CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 [1,10]
- I livelli di mirtazapina possono essere aumentati da:
- Forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo): aumentano i livelli plasmatici di picco di circa il 40 % e l’AUC di circa il 50 % [1]
- Cimetidina (inibitore di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4): aumenta l’AUC di oltre il 50 %
[10] - Considerare la riduzione della dose di mirtazapina quando si utilizzano questi inibitori
- I livelli di mirtazapina possono essere ridotti da:
- Forti induttori del CYP3A4:
- Fumo: riduce le concentrazioni per induzione del CYP1A2 [1]
- Considerare l’aumento della dose di mirtazapina in caso di utilizzo di induttori e monitorare la terapia nei pazienti fumatori
- La mirtazapina deve essere utilizzata con cautela in associazione ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT, come l’aloperidolo, poiché l’uso concomitante può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
- L’uso concomitante di warfarin con mirtazapina può determinare un aumento dell’INR [1]
- Monitorare l’INR durante l’uso concomitante di warfarin
- Agenti serotoninergici:
- L’uso concomitante richiede un’attenta valutazione.
- Monitorare la comparsa di sindrome serotoninergica in caso di associazione con altri farmaci serotoninergici (SSRI, SNRI, triptani, antidepressivi triciclici)
- Si applica anche a tramadolo, triptofano e Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)
- Controindicata con i MAOI [11]
- È necessario un periodo di washout di 14 giorni dopo la sospensione della mirtazapina prima di iniziare un MAOI
- È necessario un periodo di washout di 14 giorni dopo la sospensione di un MAOI prima di iniziare la mirtazapina
Emivita
- L’emivita della mirtazapina è di circa 20-40 ore; le donne presentano emivite di eliminazione significativamente più lunghe rispetto agli uomini [10]
- L’enantiomero (–) ha un’emivita di eliminazione circa doppia rispetto all’enantiomero (+) [1]
Forme farmaceutiche
Forme farmaceutiche
- Rilascio immediato:
- Compresse
- 7,5 mg, 15 mg (con incisione), 30 mg (con incisione), 45 mg
- Generico, Remeron
- Compresse a disgregazione orale
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
- Generico, Remeron SolTab
- Considerazioni sulla formulazione
- Deve rimanere nel blister fino al momento dell’utilizzo
- Non può essere divisa o frantumata
- Contiene fenilalanina (componente dell’aspartame)
- Compresse
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore
(DDM)
- Opzione terapeutica antidepressiva di prima linea per il DDM [12,13]
- Particolarmente efficace per la depressione con disturbi del sonno e
sintomi ansiosi, grazie al suo esclusivo profilo recettoriale [6] - Può rappresentare una buona opzione per i pazienti con scarso appetito o calo ponderale secondario alla depressione [6]
- Posologia:
- Dose iniziale: 15 mg una volta al giorno alla sera, prima di coricarsi (in ragione delle proprietà sedative) [1]
- Pazienti sensibili: 7,5 mg al giorno nei pazienti con tendenza all’ansia [14]
- Aumentare la dose in incrementi di 15 mg a intervalli di 1-2 settimane
- Dose target: 15-45 mg/die
- Dose massima: 45 mg/die (sebbene siano stati studiati dosaggi fino a 60 mg)
[15]
- Dose iniziale: 15 mg una volta al giorno alla sera, prima di coricarsi (in ragione delle proprietà sedative) [1]
Usi off-label
Disturbo di panico
- Agente alternativo per i pazienti che non rispondono agli SSRI [16]
- Due studi in aperto hanno dimostrato l’efficacia nel disturbo di panico [17,18]
- Posologia:
- Dose iniziale: 15 mg una volta al giorno alla sera, prima di coricarsi
- Aumentare in incrementi di 15 mg a intervalli di ≥1 settimana
- Dose target: 30 mg/die (media negli studi clinici)
- Dose massima: 45 mg una volta al giorno [19]
Disfunzione sessuale
associata agli SSRI
- Una meta-analisi ha mostrato tassi significativamente inferiori rispetto agli SSRI
[20]
e ad altri antidepressivi [21] - Due possibili strategie di gestione:
- Strategia 1: passaggio a mirtazapina
- Prima di effettuare il passaggio, considerare un periodo di osservazione attiva di 2-8 settimane, poiché gli effetti collaterali sessuali possono risolversi spontaneamente [21]
- In caso di passaggio, utilizzare uno schema appropriato (cross-taper nell’arco di 1-2 settimane oppure passaggio immediato) [22]
- Avviare e titolare la mirtazapina fino alla dose terapeutica in base all’indicazione principale
- Strategia 2: terapia add-on
- Strategia 1: passaggio a mirtazapina
Effetti collaterali
Effetti collaterali comuni
- Sonnolenza (incidenza 54 %)
- Aumento di peso (incidenza 12 %)
- Tra gli antidepressivi con il maggiore impatto sul peso [27]
- A breve termine (4-12 settimane): aumento medio di 1,74 kg
- A lungo termine (≥4 mesi): aumento medio di 2,59 kg
- Impatto sostanziale a lungo termine:
- Meccanismo: correlato al blocco del recettore H1 antistaminico e agli effetti sul recettore 5-HT2C [30]
- Monitorare il peso regolarmente, specialmente nei primi mesi di trattamento
- Considerare antidepressivi alternativi in:
- Pazienti con obesità o sindrome metabolica
- Casi in cui l’aumento di peso potrebbe aggravare comorbilità
- Tra gli antidepressivi con il maggiore impatto sul peso [27]
- Aumento dell’appetito (incidenza 17 %) [1,31]
- Xerostomia (incidenza 25 %) [1]
- Stipsi (incidenza 13 %) [1]
- Vertigini (incidenza 7 %) [1]
- Dislipidemia
- Aumento del colesterolo (incidenza 15 %) [1]
- Elevazione dei trigliceridi (incidenza 6 %)
- I dati supportano l’ipotesi che la mirtazapina eserciti effetti farmacologici diretti sul metabolismo lipidico, indipendentemente dall’aumento di peso [35]
- Considerare il monitoraggio basale e periodico del profilo lipidico
- Iponatriemia (incidenza 3-4 %) [36]
Effetti collaterali gravi
- Anomalie ematologiche
- Agranulocitosi e neutropenia grave
- Effetto avverso raro ma serio
- L’esordio è variabile, da 1 giorno a 8 mesi dopo l’inizio della terapia; la maggior parte dei casi si è verificata entro 1 mese dall’inizio della mirtazapina [38]
- Il meccanismo non è ancora del tutto chiarito; le ipotesi proposte comprendono la distruzione immuno-mediata dei neutrofili e gli effetti tossici diretti sulle cellule progenitrici del midollo osseo [38,39]
- Monitorare i segni di infezione (febbre, faringodinia, sintomi simil-influenzali) [1]
- Sospendere il farmaco in caso di calo significativo della conta leucocitaria [1]
- Trombocitopenia immunitaria da farmaco [40,41]
- Non dose-dipendente
- Il meccanismo immunologico coinvolge anticorpi farmaco-dipendenti che si legano ai complessi glicoproteici piastrinici IIb/IIIa [42]
- Agranulocitosi e neutropenia grave
- Sindrome serotoninergica
- Il rischio aumenta in combinazione con altri farmaci serotoninergici
- Sono stati segnalati casi rari anche in monoterapia a dosi terapeutiche [43]
- Alcuni clinici sostengono che il profilo di legame recettoriale della mirtazapina, che non aumenta significativamente i livelli sinaptici di serotonina, renda meccanicisticamente improbabile che il farmaco possa causare una vera tossicità serotoninergica; i casi segnalati potrebbero pertanto rappresentare una classificazione erronea di altri effetti avversi [44,45]
- Prestare cautela nell’associare la mirtazapina a farmaci serotoninergici, specialmente all’inizio del trattamento o in corso di aggiustamenti posologici [1]
- Attivazione di mania/ipomania
- Prolungamento del QT
- Sindrome da sospensione
- SNRI, paroxetina e mirtazapina presentano il rischio più elevato tra gli antidepressivi [50]
- I sintomi possono includere vertigini, nausea, ansia e disturbi del sonno [1,51]
- Le manifestazioni rare comprendono mania/ipomania da astinenza e prurito [52,53]
- Il meccanismo è attribuito alla brusca rimozione del blocco dei recettori 5-HT2/5-HT3; il rebound del recettore H1 può causare vertigini [54]
- Si raccomanda una riduzione graduale della dose per minimizzare il rischio [1]
Altri effetti collaterali
- Ipotensione ortostatica
- Disturbi del movimento da farmaco
- Acatisia
- Più comune a dosi elevate (30 mg/die) [ [56]; [57,58]
- Dosi più basse sono state impiegate nel trattamento dell’acatisia indotta da antipsicotici, potenzialmente per via del blocco del recettore 5-HT2A [59]
- Il meccanismo è verosimilmente correlato al blocco dei recettori α2-adrenergici [57]
- L’esordio è variabile: da immediato (dose singola) a tardivo (fino a 20 anni di trattamento) [56]
- Distonia e discinesie
- Sindrome delle gambe senza riposo (RLS)
- Associata alla modulazione serotoninergica [62]
- Acatisia
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Sicurezza nel primo trimestre
- Complicanze in gravidanza
- Possibile aumento del rischio di parto pretermine (13 % vs 2 % nei controlli) [65]
- Nessun aumento del rischio di:
- Adattamento neonatale
Allattamento al seno
- La mirtazapina è presente nel latte materno [1,70]
- Generalmente considerata accettabile durante l’allattamento per via della minima esposizione del lattante [71]
- I lattanti allattati al seno devono essere monitorati per [71]
- Sedazione
- Difficoltà di alimentazione.
- Adeguatezza dell’aumento di peso.
- Sviluppo
- Quando si avvia una terapia antidepressiva in pazienti naive al trattamento:
Insufficienza epatica
- La mirtazapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica [1]
- Cirrosi lieve-moderata (Child-Pugh Classe A/B)
- Child-Pugh Classe C [75]
- Considerare farmaci alternativi
- Qualora l’utilizzo sia necessario:
- Iniziare al 50 % della dose abituale
- Dose massima: 30 mg/die
- Monitoraggio stretto indispensabile
Insufficienza renale
- ClCr ≥30 mL/minuto [1]
- Non è necessario alcun aggiustamento posologico
- ClCr <30 mL/minuto ed emodialisi/dialisi peritoneale [1,76]
- Dose iniziale: da 7,5 a 15 mg una volta al giorno
- Titolare lentamente con monitoraggio stretto
- Clearance ridotta di circa il 50 % in caso di insufficienza grave
Anziani
- Considerare dosi iniziali più basse (7,5 mg una volta al giorno) [1]
- Clearance ridotta (40 % inferiore nei maschi anziani e 10 % inferiore nelle femmine anziane) [1]
- I pazienti anziani potrebbero essere a maggior rischio di iponatriemia con mirtazapina, sebbene l’incidenza sia inferiore rispetto ad altri antidepressivi [1,37]
Pazienti con
fenilchetonuria
- Le compresse orodispersibili di mirtazapina (Remeron SolTab) contengono fenilalanina (derivata dall’aspartame) [1]
Nomi commerciali
- US: Remeron, Remeron SolTab
- Canada: APO‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina OD,
MYLAN‐Mirtazapina, NRA‐Mirtazapina, PMS‐Mirtazapina, PRO‐Mirtazapina,
Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapina, TEVA‐Mirtazapina - Altri paesi/regioni: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
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