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Interventi non basati sulla clozapina per la schizofrenia resistente al trattamento
Per questa Quick Take ho selezionato una revisione sistematica con meta-analisi che esamina gli interventi non basati sulla clozapina nella schizofrenia resistente al trattamento. Ero curioso di verificare se i risultati di questa pubblicazione fossero in linea con la mia pratica clinica, incentrata sulla gestione di pazienti con disturbi psicotici, inclusi quelli resistenti al trattamento.
Quando la clozapina non è un’opzione
Dal punto di vista clinico, questa revisione affronta una questione rilevante: cosa proporre ai pazienti con schizofrenia resistente al trattamento che non sono candidati alla clozapina, la quale rappresenta ovviamente il trattamento di prima linea in questo contesto.
Questo scenario si presenta con una certa frequenza, sia perché i pazienti non sono disposti ad aderire a una terapia che richiede controlli ematologici periodici e comporta un elevato carico di effetti collaterali — il prezzo da pagare per l’assunzione di clozapina, per essere onesti — sia perché presentano controindicazioni mediche al suo impiego.
Selezione degli studi e disegno dello studio
Tralasciamo i dettagli tecnici della revisione, condotta secondo gli standard attualmente attesi per revisioni sistematiche e meta-analisi di questo tipo. È tuttavia opportuno illustrare almeno i criteri di selezione degli studi.
Gli autori hanno incluso studi randomizzati controllati con un comparatore appropriato, ovvero placebo per i trial farmacologici oppure un intervento controllato per i trial di psicoterapia.
I pazienti erano adulti con diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo che avevano manifestato resistenza al trattamento con almeno un antipsicotico, e il trial doveva riportare i punteggi basali e finali su una scala di valutazione psichiatrica per i sintomi positivi, negativi e totali.
Sono stati esclusi specificamente i trial di potenziamento con clozapina. Si tratta di un punto importante. È altresì rilevante sottolineare che tutti gli interventi inclusi venivano aggiunti al trattamento antipsicotico in corso. Non si trattava quindi di interventi autonomi, il che rispecchia fedelmente la pratica clinica: nella realtà, si aggiungono altri trattamenti a quello antipsicotico già in atto.
Applicando tali criteri, gli autori hanno identificato 78 studi, di cui 68 — con 3.241 pazienti — sono stati inclusi nella meta-analisi.
La bassa qualità delle evidenze è un segnale d’allarme
Prima di illustrare i risultati, è opportuno evidenziare che la dimensione campionaria mediana complessiva era di circa 30 soggetti, un numero molto esiguo. Inoltre, la qualità complessiva dei trial era bassa, e gli autori stessi hanno classificato i propri risultati come “bassa” o “molto bassa” qualità delle evidenze, adottando il sistema di valutazione GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) per stimare la certezza degli esiti riportati.
Il principale segnale d’allarme di questa revisione è quindi che i risultati non poggiano su basi particolarmente solide. È necessario interpretarli con la dovuta cautela.
Risultati per tipologia di intervento
Fatte queste premesse, di seguito sono riportati i risultati in base alla classificazione degli interventi adottata dagli autori:
- Gli antipsicotici ad alto dosaggio non hanno mostrato beneficio
- Il potenziamento con agonisti del sito modulatorio glicinergico dei recettori NMDA ha mostrato beneficio sull’intera sintomatologia
- La stimolazione non invasiva, come la stimolazione transcranica a corrente diretta (tDCS) o la rTMS, ha mostrato qualche beneficio per i sintomi positivi
- La psicoterapia ha mostrato qualche beneficio per i sintomi positivi
- Il potenziamento con antidepressivi ha mostrato beneficio sui sintomi negativi e sul punteggio totale
Gli antipsicotici ad alto dosaggio non sono efficaci
Propongo ora di contestualizzare clinicamente ciascuno dei risultati. Ritengo generalmente corretto che aumentare la dose di un antipsicotico non sia una strategia efficace una volta raggiunta un’occupazione sufficiente dei recettori dopaminergici, pari a circa l’80%.
Esistono tuttavia meta-analisi che suggeriscono come un approccio ad alto dosaggio valga la pena di essere tentato specificamente per l’olanzapina, una strategia che mi sento di consigliare prima di rinunciare a questo farmaco. Sono inoltre un convinto sostenitore del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) per identificare i pazienti metabolizzatori ultra-rapidi, nei quali è necessario impiegare dosi superiori alla norma.
I modulatori glicinergici non hanno trovato diffusione clinica
I risultati a favore dei modulatori del sito glicinergico dei recettori NMDA — in sostanza la glicina stessa, la D-serina o la D-cicloserina — derivano prevalentemente dal lavoro di un unico gruppo di ricerca e, francamente, non hanno mai trovato ampia diffusione nella pratica clinica.
In passato raccomandavo anch’io la glicina, acquistabile come integratore, ma devo ammettere che nel corso degli anni i risultati non mi hanno convinto, e ho quindi abbandonato questo approccio.
Gli antidepressivi migliorano i sintomi negativi
Ciò che raccomando routinariamente per i sintomi negativi sono gli antidepressivi, utili anche per la depressione sottosindromica, un problema molto frequente in numerosi pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico.
La stimolazione non invasiva è di difficile accesso
I benefici delle diverse forme di stimolazione non invasiva sono difficili da interpretare, considerata la moltitudine di protocolli esistenti — tipo di stimolazione, sede di stimolazione e così via.
In molti contesti, l’accesso a questi trattamenti al di fuori della ricerca è presumibilmente limitato, e anche la copertura assicurativa rappresenta un ostacolo, poiché tali trattamenti vengono impiegati prevalentemente per la depressione e non per la psicosi.
Il trattamento da non dimenticare è la terapia elettroconvulsivante (ECT), che è ampiamente efficace nella psicosi e anche come potenziamento della clozapina. La tengo quindi sempre presente come opzione basata sull’evidenza.
La CBT per la psicosi incontra barriere pratiche
Infine, la psicoterapia: in questo contesto, gli autori si riferiscono essenzialmente alla terapia cognitivo-comportamentale (CBT) per la psicosi, che può essere utile per i pazienti in grado di parteciparvi — il che rappresenta un ostacolo rilevante nella mia esperienza.
Un ulteriore ostacolo significativo è reperire terapeuti competenti che offrano la CBT per la psicosi. In molti contesti, sarà presumibilmente molto difficile trovare psicologi con anche una formazione di base in questa modalità terapeutica.
Una filosofia più ampia per una malattia difficile da trattare
Concludo con un commento di carattere generale sulla gestione dei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento. La revisione esaminata dovrebbe contribuire a ridimensionare l’entusiasmo verso l’aggiunta di trattamenti farmacologici il cui beneficio è, nel migliore dei casi, modesto.
Tuttavia, la malattia difficile da trattare — termine che preferisco a quello di malattia resistente al trattamento — non significa che affiancare i pazienti nella loro sofferenza come medici sia privo di utilità. Ritengo che la psicoterapia di supporto combinata con una buona gestione del caso e con un utilizzo competente e ponderato dei farmaci rappresenti una strategia che nel tempo porterà a benefici piccoli ma significativi per molti pazienti e le loro famiglie.
Conclusione: trial a tempo determinato e processo decisionale condiviso
In questo spirito, gli approcci farmacologici aggiuntivi, se proposti come trial a tempo determinato e con aspettative realistiche, sono importanti per aiutare i pazienti e le loro famiglie a mantenere la speranza che piccoli miglioramenti siano possibili.
I pazienti potrebbero presentarsi con proprie proposte su ciò che desiderano sperimentare, sulla base delle loro letture della letteratura. Non respingetele immediatamente. Impegnatevi in un processo decisionale condiviso: potreste imparare qualcosa voi stessi.
Sottolineate sempre l’importanza dei trial a tempo determinato. Si interrompe l’intervento se non produce risultati e non lo si prosegue indefinitamente, in particolare quando i pazienti devono acquistare i farmaci a proprie spese: i costi possono accumularsi rapidamente. Qualsiasi trial di questo tipo deve tuttavia essere inserito in una filosofia di trattamento psichiatrico molto più ampia, che vada al di là dei farmaci e includa, ad esempio, la riabilitazione o il supporto tra pari.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Riferimento bibliografico
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
