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Scelta del Primo Antipsicotico nelle Pazienti di Sesso Femminile
Quando una paziente si presenta con un primo episodio psicotico, ridurre la durata della psicosi non trattata attraverso un intervento precoce è considerato il gold standard per ottimizzare gli esiti clinici e funzionali. Tuttavia, è noto da tempo che i pazienti di sesso maschile e femminile presentano pattern diversi nell’esordio dei sintomi e nel profilo degli effetti collaterali degli antipsicotici. Questo dovrebbe tradursi anche in raccomandazioni terapeutiche differenziate?
Uno studio recente pubblicato su Schizophrenia Bulletin ha riunito un panel internazionale di esperti, tra ricercatori e clinici, per rispondere a questa domanda. L’obiettivo era elaborare linee guida di pratica clinica per il trattamento della psicosi al primo episodio specificamente nelle pazienti di sesso femminile.
Nessun antipsicotico ha dimostrato una chiara superiorità
Gli autori hanno costituito un gruppo multidisciplinare per lo sviluppo delle linee guida, comprendente esperti in Salute della Donna, Psichiatria dell’Adulto, Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza e Intervento Precoce nelle Psicosi. Le linee guida esistenti per la psicosi al primo episodio sono state adattate seguendo un framework consolidato per la produzione di raccomandazioni cliniche.
Dall’analisi strutturata della letteratura e delle linee guida disponibili, gli autori hanno concluso che l’80% dei pazienti in trattamento per un primo episodio psicotico risponde al primo trial antipsicotico. Hanno inoltre concluso che non esiste alcun antipsicotico con una chiara superiorità rispetto agli altri in termini di risposta clinica.
Se esistono differenze sesso-specifiche nell’efficacia e nell’effectiveness degli antipsicotici, esse non sono state sufficientemente studiate per poter orientare le linee guida cliniche.
Le priorità in termini di effetti collaterali hanno guidato le raccomandazioni
Gli autori hanno pertanto fondato lo sviluppo delle linee guida sulla tollerabilità e sulle preferenze individuali riguardo agli effetti collaterali. Le linee guida di pratica clinica già esistenti privilegiano gli antipsicotici di seconda generazione rispetto a quelli di prima generazione per entrambi i sessi, al fine di ridurre il rischio di sintomi extrapiramidali; tale raccomandazione è stata mantenuta anche in questo studio.
Il gruppo ha quindi individuato nell’iperprolattinemia e negli effetti collaterali cardiometabolici — in particolare l’aumento ponderale — gli esiti indesiderati di maggiore rilevanza per le pazienti di sesso femminile, orientando le linee guida verso la minimizzazione di tali effetti.
Aripiprazolo 5 mg come prima scelta
Su questa base, il gruppo ha raccomandato aripiprazolo come antipsicotico di prima scelta, suggerendo di iniziare con 5 mg al giorno anziché 10 mg ogniqualvolta ciò sia clinicamente ragionevole.
Altre scelte preferibili negli adulti includono:
- Brexpiprazolo
- Cariprazina
- Lurasidone
- Asenapina
- Ziprasidone
Nei pazienti adolescenti, gli autori sottolineano che aripiprazolo, brexpiprazolo e lurasidone sono i farmaci di questo elenco con il maggior numero di dati a supporto della sicurezza e dell’efficacia in questa fascia d’età.
In modo rilevante, gli autori raccomandano fortemente di non utilizzare olanzapina, quetiapina, risperidone e paliperidone come scelte di prima linea nella popolazione di pazienti di sesso femminile.
Confronto con le linee guida generali
Le pazienti di sesso femminile necessitano dunque di un set di linee guida distinto? Quanto si discostano queste raccomandazioni da quelle applicabili alla popolazione generale?
Confrontandole con le recenti linee guida internazionali di consenso per il trattamento della psicosi al primo episodio e della schizofrenia, pubblicate su Lancet Psychiatry l’anno scorso — con una parziale sovrapposizione degli autori rispetto al presente studio — aripiprazolo risultava raccomandato come trattamento iniziale per la psicosi al primo episodio in entrambi i sessi. Analogamente, la raccomandazione di iniziare con 5 mg al giorno nel tentativo di individuare la dose efficace minima era prevista anche per i pazienti di sesso maschile.
La prima scelta quindi non sembra differire, e lo studio non raccomanda dosi iniziali o schemi di titolazione diversi per nessuno dei farmaci inclusi nell’elenco.
Pazienti in perimenopausa e postmenopausa
Questo significa che sceglierò sempre aripiprazolo per le mie pazienti, o almeno uno dei farmaci dell’elenco? Non necessariamente. Ritengo che aripiprazolo sia spesso una scelta ragionevole e presenta il vantaggio aggiuntivo di una formulazione iniettabile a lunga durata d’azione.
In questo studio, l’attenzione principale era rivolta alla minimizzazione dell’aumento ponderale e alla prevenzione delle conseguenze dell’iperprolattinemia, che possono includere:
- Galattorrea
- Disfunzione sessuale
- Riduzione della fertilità
- Riduzione della densità minerale ossea
- Potenziale aumento del rischio di carcinoma mammario
Si tratta di effetti collaterali importanti da minimizzare. La tutela del patrimonio osseo è di particolare rilievo nel trattamento delle pazienti in perimenopausa e postmenopausa, che possono già essere a rischio più elevato di fratture a causa dei bassi livelli estrogenici. A mio avviso, è proprio in questo sottogruppo di pazienti che le linee guida dello studio esprimono il loro maggior valore clinico.
Gravidanza e allattamento: aspetti sottovalutati
Tuttavia, le considerazioni relative alla prescrizione di antipsicotici durante la gravidanza e l’allattamento sono state menzionate solo brevemente nella discussione e non sembrano aver influito in misura significativa sulle principali raccomandazioni terapeutiche. Questo mi ha sorpreso, considerando che l’obiettivo era proprio elaborare linee guida cliniche specifiche per le pazienti di sesso femminile.
Metà delle gravidanze non sono pianificate, e le pazienti con psicosi al primo episodio si trovano spesso in età riproduttiva. La possibilità di una futura gravidanza e di allattamento dovrebbe essere considerata nel processo decisionale fin dall’inizio del trattamento, poiché apportare modifiche farmacologiche con il rischio di destabilizzazione dopo il concepimento — quando l’esposizione fetale si è già verificata — non è considerato ottimale.
Aripiprazolo, prolattina e rischio per la lattazione
In particolare, lo studio tende a presentare come un beneficio la capacità di aripiprazolo di ridurre i livelli di prolattina e di essere utilizzato nel trattamento della galattorrea piuttosto che come causa della stessa. Tuttavia, per molte delle mie pazienti in fase pre-concezionale, in gravidanza o nel postpartum che intendono allattare, questo rappresenterebbe un effetto indesiderato molto rilevante.
Case report hanno identificato un’associazione tra l’uso di aripiprazolo e difficoltà nell’avvio della lattazione e una scarsa produzione di latte. Non è ancora chiaro con quale anticipo la paziente dovrebbe passare a un farmaco alternativo per evitare questo rischio.
Altri farmaci dell’elenco sono agenti più recenti, con dati molto più limitati sugli effetti dell’esposizione fetale durante la gravidanza. Sebbene gli antipsicotici di seconda generazione come classe presentino dati rassicuranti che non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite, i nuovi farmaci hanno contribuito poco o per nulla alle meta-analisi e agli studi osservazionali su cui si basa tale conclusione.
Carenza di dati di sicurezza in gravidanza per cariprazina
Uno dei farmaci dell’elenco, cariprazina, dispone di quasi nessun dato sull’uso in gravidanza nell’essere umano. Il produttore sconsiglia specificamente l’utilizzo in gravidanza e raccomanda l’adozione di un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 10 settimane dopo la sospensione.
Nelle conversazioni cliniche con le mie pazienti emerge una tensione: alcuni degli antipsicotici che dispongono dei maggiori dati disponibili durante la gravidanza e l’allattamento sono proprio quelli con il profilo di rischio cardiometabolico più sfavorevole. In questi casi, mantenerei comunque la discussione aperta anche ad antipsicotici non inclusi nell’elenco.
Lurasidone e ziprasidone richiedono un adeguato apporto calorico
Al di là delle specifiche considerazioni riproduttive, vale la pena sottolineare che due degli altri antipsicotici inclusi nell’elenco — lurasidone e ziprasidone — devono essere assunti con un apporto minimo di calorie per garantire un adeguato assorbimento.
Tenuto conto degli elevati tassi di comportamenti e disturbi alimentari restrittivi riportati nelle pazienti di sesso femminile — presumibilmente ancor più frequenti in quelle che esprimono maggiore preoccupazione per l’aumento ponderale come effetto collaterale — è opportuno effettuare uno screening per i disturbi del comportamento alimentare e verificare che la paziente sia in grado di assumere il farmaco in modo costante secondo la posologia prescritta.
Conclusione: aripiprazolo come ragionevole prima opzione
A mio avviso, il principale messaggio clinico di questo studio è che, analogamente a quanto avviene nei pazienti di sesso maschile, aripiprazolo 5 mg rappresenta una ragionevole prima scelta terapeutica per la psicosi al primo episodio nelle pazienti di sesso femminile.
Qualora la paziente possa pianificare di allattare in futuro, è opportuno discutere i potenziali effetti sulla lattazione nell’ambito del processo di consenso informato. Quando possibile, è preferibile effettuare qualsiasi modifica farmacologica prima del concepimento, per verificare la stabilità clinica con il nuovo regime terapeutico prima della gravidanza.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Clinical Practice Guideline on the Choice of First Antipsychotic Medicine for Females Experiencing a First-Episode of Psychosis
Caroline Hynes-Ryan, Dolores Keating, Aoife Carolan, Bodyl Brand, Paola Dazzan, Fiona Gaughran, Margaret Hahn, Sean Halstead, Sophie Mae Harrington, Yvonne Hartnett, Ian Kelleher, John Lyne, Fiona McNicholas, Karen O’Connor, Benjamin Perry, Ewa Sadowska, Brian O’Donoghue & Iris E Sommer
Background
Early intervention in first-episode psychosis (FEP) is critical for long-term outcomes with antipsychotic medicines among the primary treatment options. However, existing clinical practice guidelines (CPGs) do not provide sex-specific recommendations, despite females experiencing distinct vulnerabilities to antipsychotic side-effects. In particular, hyperprolactinemia and cardiometabolic side-effects are associated with substantial subjective distress and potential long-term physical health risks for females across the reproductive lifespan. We aimed therefore to develop a CPG on the preferred antipsychotic medicines for females experiencing FEP.
Study Design
An international multidisciplinary panel, including experts-by-experience, used the GRADE-ADOLOPMENT process and AGREE II framework to adapt existing FEP guidelines for adults and adolescents. Key health questions were developed through stakeholder consultation and literature review. Critically important patient outcomes were prioritized, and evidence was synthesized on side-effect profiles, with recommendations agreed by consensus. The guideline algorithm was field-tested and externally reviewed by experts.
Study Results
Prolactin-elevation and cardiometabolic side-effects were prioritized in antipsychotic medicine selection for females. Medicines with higher risks-first-generation antipsychotics, olanzapine, quetiapine, risperidone, paliperidone, and amisulpride-are not recommended first-line. Aripiprazole is recommended as the preferred first-choice due to its consistently favorable prolactin and cardiometabolic profile. Alternative options with low or low-to-medium risk profiles are recommended for adults and adolescents, supported by shared decision-making tools.
Conclusions
This is the first CPG addressing antipsychotic choice for females with FEP. By prioritizing critically important patient outcomes and lived experience, the guideline supports safer, sex-sensitive prescribing for females that may improve treatment acceptability, adherence, and equity in psychosis care.
Riferimento bibliografico
Hynes-Ryan, C.; Keating, D.; Carolan, A.; Brand, B.; Dazzan, P.; Gaughran, F. et al. (2026). Clinical Practice Guideline on the Choice of First Antipsychotic Medicine for Females Experiencing a First-Episode of Psychosis. Schizophrenia Bulletin; 52(2).
