Versione testuale
Potenziale di abuso real-world dei farmaci per l’insonnia
L’insonnia è un disturbo medico molto frequente. I trattamenti raccomandati in prima linea sono di natura psicosociale: miglioramento dell’igiene del sonno e terapia cognitivo-comportamentale. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente al trattamento psicosociale, sono disponibili diverse categorie di farmaci approvati dalla FDA. Inoltre, alcuni farmaci non approvati dalla FDA per l’insonnia vengono comunemente impiegati off-label.
Una considerazione fondamentale per il medico prescrittore è il rischio di abuso del farmaco. Ciò assume particolare rilevanza per i farmaci assunti in modo cronico, come spesso avviene per i farmaci per l’insonnia. Un riferimento principale per la valutazione del rischio di abuso è la classificazione del farmaco ai sensi del Controlled Substances Act, noto come CSA. La classificazione va da 1 a 5: più alto è il numero di schedule, minore è il rischio di abuso.
Tuttavia, questo sistema di classificazione si basa talvolta su evidenze limitate o assenti, in particolare per i farmaci approvati dalla FDA prima del 2010. Fu in quell’anno che la FDA impose per la prima volta test espliciti sul potenziale di abuso nell’uomo per tutti i nuovi farmaci psicotropi.
Dati real-world dal sistema FDA Adverse Events
Al fine di colmare questa lacuna informativa, Saskin e colleghi hanno utilizzato evidenze real-world attraverso una revisione sistematica del sistema FDA Adverse Event Reporting System. Come misura del rischio di abuso di un farmaco, è stata utilizzata la proporzione di segnalazioni di eventi avversi individuali codificate come abuso, dipendenza o sindrome da astinenza. Tale proporzione è stata confrontata tra sei diverse categorie di farmaci impiegati nel trattamento dell’insonnia, indipendentemente dall’approvazione FDA per tale indicazione.
Sono state impiegate due tecniche statistiche ampiamente utilizzate — il reporting odds ratio e il proportional reporting ratio — per valutare se le diverse categorie di farmaci differissero in modo significativo nella proporzione di casi codificati come abuso, dipendenza o astinenza.
Le classifiche non corrispondono alle schedule CSA
Lo studio ha evidenziato che l’ordine delle proporzioni di casi non sempre seguiva la classificazione dei farmaci ai sensi del CSA.
- La proporzione più elevata di casi riguardava le benzodiazepine, con quelle approvate per qualsiasi indicazione leggermente superiori rispetto a quelle approvate specificamente per l’insonnia. È interessante notare che entrambe le tipologie di benzodiazepine sono classificate in schedule 4, indicando un basso potenziale di abuso pur richiedendo una forma di controllo.
- La seconda proporzione più elevata di casi riguardava il trazodone e la doxepina. Si tratta di due antidepressivi non triciclici privi di qualsiasi classificazione, ovvero non considerati come aventi alcun potenziale di abuso.
- La terza proporzione più elevata di casi riguardava i farmaci Z, come lo zolpidem, anch’essi classificati in schedule 4.
- La proporzione più bassa di casi riguardava il ramelteon e gli antagonisti duali dei recettori dell’oressina, come il suvorexant, comunemente noti con l’acronimo DORA. Nessuno di questi farmaci è soggetto a classificazione.
Limitazioni dello studio
Questi risultati possono essere utili ai clinici, ma presentano alcune importanti limitazioni che devono essere tenute in considerazione.
In primo luogo, il sistema FDA Adverse Event Reporting System si basa su segnalazioni spontanee da parte di medici o pazienti. Di conseguenza, la prevalenza dei casi con eventi avversi potrebbe essere sottostimata e può variare in funzione della visibilità del farmaco nei media.
In secondo luogo, le segnalazioni di casi non vengono valutate in termini di causalità. Nella migliore delle ipotesi, questi dati riflettono unicamente un’associazione apparente tra il farmaco e l’evento avverso.
In terzo luogo, i due metodi statistici utilizzati sono soggetti a diversi tipi di bias. La mia fiducia nei risultati è tuttavia parzialmente rafforzata dal fatto che entrambi i metodi statistici hanno prodotto lo stesso schema di risultati.
Conclusioni per il clinico
In sintesi, i medici non dovrebbero basarsi esclusivamente sulla classificazione CSA per valutare il rischio di abuso dei farmaci per l’insonnia. Questi dati real-world suggeriscono che il ramelteon o i DORA rappresentino la scelta ottimale quando il rischio di abuso costituisce una considerazione clinica rilevante. Questo sarà il caso dei pazienti con aumentato rischio di sviluppare un disturbo da uso di sostanze, come quelli con una storia personale di tale disturbo o coloro che presumibilmente rimarranno in terapia a lungo termine.
Purtroppo non esistono confronti diretti sull’efficacia tra ramelteon e DORA. I confronti indiretti in rete suggeriscono che i DORA siano più efficaci del ramelteon. Pertanto, si raccomanda di considerare i DORA come farmaco di prima scelta per i pazienti con maggiore rischio di disturbo da uso di sostanze.
Per i pazienti per i quali i DORA non rappresentano una scelta appropriata a causa della classificazione in schedule 4, del costo o di barriere assicurative, si suggerisce la doxepina. La doxepina risulta più efficace del ramelteon sulla base di confronti indiretti in rete. Essendo disponibile come farmaco generico, la doxepina è notevolmente meno costosa del ramelteon o dei DORA. Per i pazienti che rispondono adeguatamente alla terapia per l’insonnia in corso, si raccomanda di non modificare il trattamento.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Riferimento bibliografico
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
