Versione testuale
Agonisti del GLP-1 per l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici
In questo Quick Take esaminiamo gli agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) nella gestione dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici nei pazienti con schizofrenia. La nostra discussione si basa su una revisione sistematica con meta-analisi di Sampaio Sobral e colleghi, condotta in Brasile e pubblicata su Schizophrenia Research. Ho ritenuto questo un momento opportuno per passare in rassegna questa classe farmacologica, dal momento che l’uso clinico degli agonisti del GLP-1 ha rivoluzionato la gestione, dapprima del diabete e successivamente dell’obesità.
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Vent’anni dall’exenatide al semaglutide
È utile ricordare che gli agonisti del GLP-1 sono in uso da tempo: l’exenatide è stato il primo agonista del GLP-1 approvato, nel 2005, ossia oltre 20 anni fa. Tuttavia, è stato soprattutto nel 2021 che questa classe ha conosciuto una vera svolta, inclusa la questione se noi psichiatri dovessimo prescrivere questi farmaci ai pazienti con schizofrenia.
Ci si può chiedere: cosa è accaduto nel 2021? Quell’anno, il semaglutide — agonista del GLP-1 di nuova generazione — è stato approvato per la gestione del peso corporeo, e non soltanto per il diabete, portando così gli agonisti del GLP-1 fuori dall’ambito esclusivo della diabetologia. Questo ci ricorda anche quanto possa essere lungo il percorso del progresso in medicina.
Otto trial randomizzati, 523 pazienti
Ai fini della pratica psichiatrica, disponiamo oggi di un’esperienza sufficientemente solida con gli agonisti del GLP-1 — nella forma di trial randomizzati condotti nella schizofrenia — da poterci fermare a fare un bilancio, come hanno fatto Sampaio Sobral e colleghi con questa revisione sistematica e meta-analisi.
Ai fini di questa revisione, sono stati selezionati otto studi randomizzati che includevano complessivamente 523 pazienti con schizofrenia in trattamento antipsicotico, i quali avevano ricevuto uno dei tre agonisti del GLP-1 (exenatide, liraglutide o semaglutide) a confronto con placebo o con la terapia standard.
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Riduzione del peso di 6,47 kg
Tralasciando, come di consueto, i dettagli tecnici della meta-analisi, illustro i tre punti chiave:
- Come classe, gli agonisti del GLP-1 si sono dimostrati efficaci nel ridurre il peso corporeo. Per il gruppo complessivo, la riduzione è stata di 6,47 kg (14,3 libbre).
- La riduzione non è stata uniforme tra i tre agonisti del GLP-1 studiati. L’effetto più marcato è stato osservato con il semaglutide, seguito dal liraglutide; l’exenatide ha mostrato l’effetto minore.
- I benefici metabolici si sono estesi oltre il calo ponderale, ma non ai lipidi né alla pressione arteriosa. Per queste variabili, la durata del trattamento nei trial clinici potrebbe semplicemente essere stata troppo breve.
Limitazioni
Sottolinerò tre limitazioni principali che non sono state affrontate da questa meta-analisi.
Agenti più recenti non ancora studiati
In primo luogo, questa meta-analisi è in parte datata, poiché non ha potuto includere i nuovi agonisti duali del GLP-1, ancora più potenti, per il semplice motivo che non sono stati ancora studiati in questa popolazione. Ne sono esempi il tirzepatide, o l’agonista del GLP-1 orale non peptidico approvato più di recente, l’orforglipron.
L’exenatide, peraltro, non è più disponibile: l’azienda produttrice ha preso la decisione commerciale di interromperne la produzione, non per ragioni di sicurezza o di efficacia, ma perché, essendo il primo farmaco della classe, non riusciva più a competere, richiedendo fino a due iniezioni giornaliere.
Selezione dei pazienti e impatto sulla mortalità non ancora definiti
In secondo luogo, non sappiamo ancora con certezza se il beneficio sia maggiore nei pazienti ad alto rischio, oppure se si applichi a qualsiasi forma di aumento di peso indotto dagli antipsicotici. Molti studi hanno preferenzialmente arruolato pazienti in trattamento con antipsicotici ad alto rischio metabolico, in particolare olanzapina o clozapina.
In terzo luogo, non sappiamo se i risultati osservati, pur incoraggianti, si tradurranno in una riduzione della mortalità nel lungo periodo — che rappresenta l’esito di maggiore rilevanza per i pazienti. Per rispondere a questa domanda saranno necessari studi molto più ampi e di lunga durata. Esiste tuttavia una plausibilità biologica che questi farmaci possano modificare la curva di mortalità, e su questo punto mi esprimo con cauto ottimismo.
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L’implementazione potrebbe essere la sfida più difficile
Ritengo che questa classe di farmaci abbia il potenziale per rivoluzionare la gestione del peso nei pazienti con schizofrenia, ma nel corso del prossimo decennio sarà necessario compiere ancora molto lavoro, tra cui lo sviluppo di algoritmi per la gestione a step e la selezione dei pazienti. Si pone anche la questione, clinicamente spinosa, di come migliorare la dieta e l’attività fisica complessiva in questa popolazione, poiché un’iniezione o una compressa di un agonista del GLP-1 da sola potrebbe non essere sufficiente, o quantomeno non tanto efficace quanto potrebbe essere.
Tuttavia, la questione più difficile, a mio avviso, potrebbe rivelarsi quella dell’implementazione e della diffusione nella pratica. Chi farà cosa, nel proprio sistema sanitario, per quanto riguarda gli agonisti del GLP-1? Qual è il ruolo dello psichiatra o dell’infermiere specializzato in psichiatria (APRN)?
Si prescriverà direttamente l’agonista del GLP-1, oppure ci si affiderà a modalità di cura collaborative? Sarà necessario creare nuovi flussi di lavoro, e questo rappresenta sempre una sfida.
Efficaci come classe, dettagli ancora da definire
Queste sono le mie conclusioni cliniche basate su questa meta-analisi: gli agonisti del GLP-1, come gruppo, sono farmaci efficaci per ridurre l’aumento di peso associato agli antipsicotici, ma molti aspetti restano da chiarire negli studi futuri, in particolare con i nuovi agonisti del GLP-1 e con studi a lungo termine che esaminino endpoint clinicamente rilevanti come la mortalità cardiovascolare. Pur essendoci un effetto di classe aggregato, esistono differenze di efficacia tra i singoli agonisti del GLP-1.
Ritengo che questo sia un momento di grande interesse, poiché disponiamo finalmente di uno strumento per affrontare in modo efficace la situazione metabolica dei nostri pazienti con schizofrenia in trattamento antipsicotico, e per ridurre potenzialmente il maggiore rischio di mortalità cardiovascolare cui i nostri farmaci contribuiscono.
Desidero aggiungere che ritengo un imperativo morale, nel rispetto del principio di giustizia distributiva, che il nostro campo professionale affronti correttamente questa sfida, garantendo ai pazienti con schizofrenia l’accesso ai progressi della medicina che gli agonisti del GLP-1 rappresentano, al pari dei loro pari senza una malattia psichiatrica.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis
Milene Vitória Sampaio Sobral, Rodrigo Bettanim Menechini, Jordana Belgamasco Cavalcanti Marçal, Anna Victoria de Vasconcelos, Letícia Hanna Moura da Silva Gattas Graciolli, Rafaela Correia Maciel, Amanda Monteiro, Wellgner Fernandes Oliveira Amador & Thaísa Aparecida de Souza Acuia
Background
Individuals with schizophrenia have markedly increased cardiometabolic morbidity, largely attributable to antipsychotic-induced weight gain, insulin resistance, and dyslipidemia, particularly with clozapine- and olanzapine-based regimens. This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in antipsychotic-treated patients with schizophrenia.
Methods
PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials were searched from inception to September 16, 2025 for randomized clinical trials comparing GLP-1RAs with placebo or standard care. The review followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251177261). Random-effects models were used to pool mean differences (MDs) and risk ratios (RRs).
Results
Eight randomized clinical trials including 523 participants were analyzed. GLP-1RAs significantly reduced body weight (MD -6.47; 95% CI, -9.61 to -3.32), body mass index (MD -2.83; 95% CI, -3.81 to -1.86), waist circumference (MD -5.35; 95% CI, -6.60 to -4.09), and glycated hemoglobin levels (MD -0.32; 95% CI, -0.39 to -0.26) compared with placebo or standard care. Exploratory subgroup analyses suggested marked differences across individual agents: exenatide showed a smaller and non-significant reduction in body weight, liraglutide showed a significant moderate reduction, and semaglutide showed the largest reduction. No significant effects were observed for fasting insulin, lipid parameters, or blood pressure. Gastrointestinal adverse events were more frequent with GLP-1RAs.
Conclusions
In this systematic review and meta-analysis, GLP-1RAs were associated with clinically meaningful improvements in anthropometric and glycemic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia, with acceptable tolerability primarily characterized by gastrointestinal adverse events.
Riferimento bibliografico
Sobral, M.; Menechini, R.; Marçal, J.; de Vasconcelos, A.; Graciolli, L.; Maciel, R. et al. (2026). Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research; 297:8-16.
