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Efficacia nel mondo reale delle terapie di mantenimento nel disturbo bipolare
Si consideri il caso di Maria, 28 anni, recentemente ospedalizzata durante un episodio maniacale, con diagnosi aggiuntive di ansia generalizzata e possibile disturbo da stress post-traumatico. La sua condizione è ora nettamente migliorata e si presenta alla visita ambulatoriale di follow-up.
Qual è il farmaco più indicato da affiancare agli elementi delle diverse psicoterapie specifiche per il disturbo bipolare, al fine di prevenire ulteriori episodi dell’umore? È preferibile uno stabilizzatore dell’umore o un antipsicotico? E, in ciascuna categoria, quale scegliere?
Un indizio, che sarà svelato a breve: il farmaco migliore è tra quelli meno frequentemente utilizzati.
Le metanalisi in rete di studi randomizzati permettono confronti tra trattamenti e rappresentano quindi un punto di riferimento. Tuttavia, gli studi randomizzati su cui si basano tali analisi adottano spesso criteri di arruolamento molto restrittivi, escludendo i pazienti con molteplici cosiddette comorbilità o con ideazione suicidaria, come Maria. In alternativa, esistono studi osservazionali condotti nel mondo reale che esaminano gli esiti in ampie popolazioni, senza criteri di esclusione e potenzialmente più applicabili alla pratica clinica quotidiana.
È su questa prospettiva che si inserisce il nuovo studio di coorte nazionale del Dott. Yasuyuki Okumura e colleghi. Gli autori hanno analizzato i tassi di ospedalizzazione tra i soggetti con diagnosi di disturbo bipolare sull’intero territorio giapponese nell’arco di 10 anni.
I pazienti hanno fatto da controllo a sé stessi; sono stati pertanto esclusi coloro che non avevano mai assunto alcun farmaco o che avevano mantenuto la stessa terapia per l’intero periodo di osservazione. Per tutti gli altri, la probabilità di ospedalizzazione è stata valutata confrontando i periodi in cui il paziente assumeva il farmaco d’interesse con quelli in cui non lo assumeva, inclusi i periodi in cui era in trattamento con un altro agente.
Si tratta di una misura approssimativa, ma disporre di un campione di oltre 300.000 soggetti e di un lungo periodo di osservazione consente di rilevare possibili segnali al di sopra del rumore di fondo dei cambiamenti terapeutici.
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Le formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione si sono classificate al primo posto, con alcune riserve
Per visualizzare i risultati, si immagini una serie di mele che cadono da un albero: la maggior parte atterrerà vicino al tronco. Si parta quindi dall’outlier più lontano, ovvero dal farmaco che ha mostrato la maggiore riduzione delle ospedalizzazioni rispetto ai periodi in cui il paziente assumeva qualsiasi altro trattamento o nessuno.
In questo nuovo studio, le mele più lontane corrispondono alle formulazioni iniettabili a lunga durata d’azione. La conclusione spontanea sarebbe: le formulazioni iniettabili hanno risolto il problema dell’aderenza.
Occorre tuttavia ricordare che il confronto viene effettuato all’interno dell’esperienza individuale di ciascun paziente: si confrontano i periodi in cui il paziente era in trattamento con un iniettabile rispetto ai periodi in cui assumeva qualsiasi altro farmaco.
Si tratta quindi di un sottogruppo di pazienti che verosimilmente aveva già presentato problemi con i farmaci orali. Per questo gruppo, il passaggio a una formulazione iniettabile potrebbe avere un effetto particolarmente rilevante sui tassi di ospedalizzazione. In epidemiologia, questo fenomeno è noto come confondimento per indicazione.
Classificazione degli antipsicotici orali
E le mele orali? Quale si allontana maggiormente dal tronco? Gli antipsicotici da confrontare sono numerosi; li raggrupperò pertanto in tre categorie.
- Aripiprazolo, paliperidone, zotepina e brexpiprazolo: il loro hazard ratio (ovvero la probabilità di ospedalizzazione rispetto ai periodi in cui il paziente assumeva qualsiasi altro farmaco) era pari a 0,73, il che suggerisce una riduzione del rischio di ospedalizzazione di circa il 25 % per questi quattro agenti.
- Olanzapina e quetiapina, con un hazard ratio di 0,82. Risultati leggermente inferiori.
- Risperidone a 0,87, con una riduzione del rischio di ospedalizzazione ancora più contenuta.
Si potrebbe ipotizzare che il trattamento del disturbo bipolare sia migliorato nell’intervallo di tempo intercorso dall’introduzione di questi farmaci più datati, e che i farmaci più recenti abbiano mostrato risultati migliori non per una maggiore efficacia intrinseca, bensì grazie a un miglioramento complessivo della gestione terapeutica. Forse. In ogni caso, nello specifico di questo studio, la differenza è piuttosto rilevante: una riduzione del 25 % delle ospedalizzazioni rispetto al 20 % ottenuto con olanzapina e quetiapina, farmaci più datati.
Non sono stati inclusi aloperidolo e altri antipsicotici di utilizzo molto meno diffuso. Nessuno di essi si distingue per efficacia superiore.
E lurasidone, recentemente divenuto generico? Il suo risultato modesto — 0,88, analogo a risperidone — potrebbe essere attribuibile alla sua relativa novità: essendo un farmaco recente, verrebbe prescritto solo dopo il fallimento di numerosi altri trattamenti, per cui i pazienti che lo ricevono rappresenterebbero una popolazione più difficile da trattare. Si tratta nuovamente di confondimento per indicazione.
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Il litio ha superato ogni antipsicotico
A questo punto, è opportuno esaminare le prestazioni degli stabilizzatori dell’umore. La risposta è che il litio ha superato qualsiasi antipsicotico orale, con un hazard ratio di 0,67. Ricordando aripiprazolo e il relativo gruppo a 0,73 — poco oltre una riduzione del rischio del 25 % — il litio a 0,67 corrisponde a una riduzione del rischio del 33 %, superiore a quella di qualsiasi antipsicotico orale.
E gli altri stabilizzatori dell’umore? Valproato, carbamazepina e persino lamotrigina in monoterapia si sono attestati sugli stessi livelli di aripiprazolo, con un hazard ratio di 0,72.
Alcune combinazioni hanno superato la monoterapia
Lo studio ha analizzato anche le combinazioni farmacologiche. Tra queste, valproato più aripiprazolo si è dimostrato superiore al valproato in monoterapia, con un hazard ratio di 0,84, e litio più aripiprazolo ha superato il litio in monoterapia, con un hazard ratio di 0,87.
Tuttavia, tali combinazioni vengono verosimilmente prescritte dopo il fallimento di una monoterapia, il che amplifica il vantaggio apparente della terapia duale rispetto a quella singola. Gli autori sottolineano inoltre il rischio di eventi avversi aggiuntivi, quali sintomi extrapiramidali, acatisia, aumento ponderale ed elevazione della prolattina.
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Implicazioni per la pratica clinica
In conclusione, questo studio rappresenta un ulteriore approccio per identificare la terapia di mantenimento più adeguata per i pazienti che vivono con il disturbo bipolare, come Maria. Si auspica che i risultati offrano spunti di riflessione. Di seguito i due principali messaggi, dal punto di vista di chi scrive.
- In primo luogo, per la prevenzione delle ospedalizzazioni nei pazienti con diagnosi di disturbo bipolare, il litio si è dimostrato superiore a qualsiasi antipsicotico orale; qualsiasi stabilizzatore dell’umore, inclusa la lamotrigina, si è rivelato altrettanto efficace.
- In secondo luogo, per la prevenzione delle ricadute tra gli antipsicotici, i farmaci più recenti e più costosi — nonché quelli che inducono più frequentemente sindrome metabolica, come olanzapina e quetiapina — non hanno superato aripiprazolo.
Cosa suggerire quindi a Maria, in aggiunta alle componenti di psicoterapia specifiche per il disturbo bipolare? Se ha lasciato l’ospedale in terapia con un antipsicotico e uno stabilizzatore dell’umore, questo nuovo studio supporta una riduzione progressiva e cauta verso il solo stabilizzatore dell’umore, anche nel caso in cui si tratti di lamotrigina.
Se è in trattamento con un solo antipsicotico, Maria dovrebbe continuare con ciò che ha funzionato o tentare la transizione verso un farmaco con un profilo di rischio a lungo termine più favorevole? Per questa decisione condivisa, è indispensabile una comprensione approfondita della situazione individuale di Maria.
Quali sono le sue paure, le sue aspettative, il suo sistema di supporto e i rischi connessi a un’eventuale ricaduta? Né una metanalisi in rete né uno studio di coorte possono rispondere a queste domande.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients
Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato
Background
Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.
Aims
To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.
Method
This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.
Results
Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.
Conclusions
This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.
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Riferimento bibliografico
Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.
