01. Psicosi nelle donne: lo stato ormonale dovrebbe influenzare la prescrizione?

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Cura hormone-informed per le donne con psicosi

Un potenziale effetto protettivo degli estrogeni contro la psicosi è stato a lungo descritto in studi scientifici ed epidemiologici. Questo fenomeno è forse noto in relazione al secondo picco di incidenza della schizofrenia specifico per il sesso femminile, che si manifesta più tardi nella vita, intorno alla perimenopausa, con il declino dei livelli estrogenici.

In che modo questa conoscenza dovrebbe influenzare il processo decisionale clinico? Come interagiscono gli estrogeni con il trattamento standard della psicosi? E quando dovrebbero diventare essi stessi il trattamento? Una recente revisione pubblicata su Lancet Psychiatry ha fatto luce sul ruolo degli ormoni ovarici nella psicosi, offrendo raccomandazioni su come integrare queste informazioni nella pratica clinica e fornire una cura hormone-informed.

L’esacerbazione psicotica perimenstruale differisce dal PMDD

Gli autori di questo studio hanno condotto una revisione narrativa con l’obiettivo di descrivere la relazione tra il ciclo mestruale e i sintomi psicotici, i modi in cui gli ormoni ovarici possono sia influenzare sia essere influenzati dai trattamenti antipsicotici, e il ruolo dei trattamenti a base di estrogeni nella gestione della psicosi. Alcune delle loro osservazioni sono particolarmente rilevanti.

Gli autori descrivono come i sintomi psicotici tendano a peggiorare e il rischio di ospedalizzazione aumenti durante la fase perimenstruale. Tale fase comprende un periodo di quattro-sei giorni della fase luteale tardiva e della fase follicolare precoce, quando sia gli estrogeni sia il progesterone si trovano ai livelli più bassi. In termini comprensibili per le pazienti, si tratta dei giorni precedenti e immediatamente successivi all’inizio del ciclo mestruale.

È importante sottolineare che questo schema di esacerbazione differisce da quello classicamente osservato e insegnato per il disturbo disforico premestruale (PMDD). Nel PMDD, i sintomi dell’umore peggiorano nella fase luteale, e l’inizio della fase follicolare con le mestruazioni porta sollievo, spesso quasi immediato.

Monitorare i sintomi in modo prospettico nel corso dei cicli

Per le pazienti con sospetta fluttuazione sintomatologica in relazione al ciclo mestruale, gli autori raccomandano un monitoraggio prospettico dei sintomi nel corso di due-tre cicli mestruali utilizzando strumenti come il Daily Record of Severity of Problems (DRSP). Il DRSP non prevede una categoria specifica per i sintomi psicotici, pertanto sarà necessario aggiungerne una insieme alla paziente.

Condivido questa raccomandazione e sottolineerei che, nell’interpretare i dati, la persistenza dell’esacerbazione psicotica nei primi giorni del ciclo mestruale confermerebbe l’ipotesi formulata, piuttosto che contraddirla.

I livelli ormonali guidano raramente il trattamento

Spesso mi viene chiesto dell’utilità del dosaggio ormonale in queste pazienti nell’ambito della valutazione. Sulla base di questa revisione, e in linea con la mia esperienza clinica, la risposta è generalmente negativa. Nella psicosi, come in altre esacerbazioni dell’umore correlate al ciclo mestruale, l’esacerbazione sintomatologica sembra essere più legata alla sensibilità individuale alle fluttuazioni ormonali che a concentrazioni assolute anomale.

Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato livelli estrogenici inferiori nelle donne in premenopausa con psicosi rispetto ai controlli sani, tale risultato non è chiaramente indipendente dal maggior utilizzo di antipsicotici che aumentano la prolattina, e non influenzerebbe le mie decisioni cliniche.

Gli antipsicotici prolactin-sparing sono preferiti come prima linea

Sebbene non raccomandi il dosaggio ormonale ematico per sviluppare il piano terapeutico, ritengo che le pazienti possano beneficiare di una strategia terapeutica che minimizzi la soppressione e la fluttuazione degli estrogeni.

Gli antipsicotici prolactin-sparing come l’aripiprazolo sono preferiti come prima linea per le donne con psicosi non affettiva nelle linee guida di consenso internazionali, grazie al loro profilo complessivo di effetti collaterali. Come evidenzia questa revisione, presentano inoltre il vantaggio aggiuntivo di avere una minore probabilità di precipitare sintomi ipoestrogenici e irregolarità mestruali.

È importante valutare e trattare l’iperprolattinemia. Gli autori raccomandano di passare a un agente prolactin-sparing o di potenziare la terapia con aripiprazolo a basso dosaggio in aggiunta, qualora si sviluppi iperprolattinemia, piuttosto che ridurre semplicemente la dose del farmaco in uso.

Gli estrogeni inibiscono il metabolismo del CYP1A2

Un altro punto importante della revisione riguarda il fatto che il metabolismo di diversi antipsicotici è influenzato dai livelli estrogenici. Gli estrogeni, incluso l’etinilestradiolo contenuto nei contraccettivi orali combinati, esercitano un forte effetto inibitorio sul CYP1A2 che può determinare livelli plasmatici più elevati di clozapina, olanzapina e potenzialmente di asenapina.

Se una paziente è in trattamento con clozapina, olanzapina o asenapina, è opportuno che l’anamnesi includa domande relative alla fase riproduttiva, alla regolarità del ciclo mestruale e al tipo di contraccezione utilizzato. Rivalutare tali informazioni nel tempo per rilevare eventuali variazioni. L’interazione con gli estrogeni implica in termini pratici che, all’interno dello stesso individuo, la stessa dose giornaliera di questi antipsicotici potrebbe risultare in livelli plasmatici ridotti nei momenti in cui i livelli estrogenici diminuiscono. Ad esempio:

• Durante la fase perimenstruale del ciclo mestruale
• Durante la menopausa
• Dopo l’interruzione di un contraccettivo orale combinato o di una terapia ormonale sostitutiva

Dal punto di vista clinico, se sintomi precedentemente ben controllati riemergono in questi contesti, considerare la possibilità che la dose sia effettivamente diminuita e possa dover essere aumentata per mantenere lo stesso livello plasmatico. Al contrario, si raccomanda di iniziare la clozapina alla metà della dose di partenza tipica nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, al fine di minimizzare il rischio di effetti collaterali.

Detto ciò, gli autori osservano che esistono dati meno consolidati a supporto della necessità di aggiustamenti della dose degli antipsicotici durante l’intervallo libero da ormoni di un contraccettivo orale. Concordo che ridurre la dose dell’antipsicotico in quei giorni non sembri clinicamente necessario per la maggior parte delle pazienti, e che schemi posologici più complessi possano compromettere l’aderenza.

Quando gli ormoni diventano il trattamento

Mentre tutti questi punti riguardano il modo in cui gli ormoni possono interagire con il trattamento, una domanda frequente è se e quando gli ormoni stessi debbano diventare il trattamento. Gli autori sottolineano che i trattamenti a base di estrogeni non sono una componente standard della cura per le donne con psicosi. È chiaro che i trattamenti estrogenici non dovrebbero sostituire il ruolo degli antipsicotici, ma esistono alcuni scenari clinici in cui si potrebbe considerare l’integrazione di un trattamento ormonale nel piano terapeutico.

Contraccettivi orali combinati per le donne in premenopausa

Per le donne in premenopausa che presentano esacerbazioni perimenstruali dei sintomi, l’uso di un contraccettivo orale combinato senza intervallo libero da ormoni può essere utile nelle pazienti sensibili alle fluttuazioni ormonali. In questi casi, tendo a raccomandare preparazioni contenenti drospirenone.

Non tutte le pazienti saranno candidate appropriate a questo approccio. Due esempi sono il caso in cui la paziente desideri una gravidanza nel prossimo futuro, o in alternativa voglia evitare una gravidanza ma abbia difficoltà ad aderire a una terapia farmacologica quotidiana. La maggior parte degli IUD e delle altre opzioni contraccettive a lunga durata d’azione sono a base di progesterone e non ci si aspetterebbe che conferiscano un potenziale beneficio nello stesso modo.

Se gli obiettivi contraccettivi della paziente non sono compatibili con l’uso di contraccettivi orali combinati, si dà priorità alla contraccezione. Un’altra controindicazione frequentemente riscontrata da tenere presente è il fumo di sigaretta, che aumenta i rischi cardiovascolari associati ai contraccettivi orali.

Terapia ormonale menopausale in perimenopausa

Per le donne in perimenopausa che presentano un peggioramento dei sintomi psicotici, si potrebbe considerare la terapia ormonale menopausale. Ciò è particolarmente indicato quando l’aumento della dose dell’antipsicotico non è tollerato o non è efficace, oppure quando la paziente presenta altri sintomi che potrebbero beneficiare della terapia ormonale menopausale, come le vampate di calore.

La revisione sottolinea che i dati più solidi a sostegno del beneficio nella psicosi provengono da studi che hanno avviato il trattamento prima dei 55 anni e che hanno utilizzato cerotti di estradiolo transdermico da 100-200 mcg al giorno. I dati sono meno convincenti nelle donne con età superiore ai 60 anni o a più di 10 anni dall’ultima mestruazione.

Il raloxifene, un agonista estrogenico a livello cerebrale e osseo originariamente approvato per il trattamento dell’osteoporosi, presenta alcuni dati che suggeriscono come dosi fino a 60 mg al giorno possano essere utili nei casi di donne in postmenopausa precoce con malattia da lieve a moderata. Nel complesso, questi risultati indicano una finestra terapeutica ottimale in corrispondenza della perimenopausa, in linea con altri benefici osservati per la terapia ormonale menopausale.

Hormone-informed senza prescrivere ormoni

Concludendo, non è necessario iniziare a prescrivere trattamenti ormonali in autonomia per adottare un approccio hormone-informed nella concettualizzazione del caso e nella pianificazione terapeutica. Quando sia il clinico sia la paziente ritengono che questa possa beneficiare di un trattamento a base di estrogeni, una collaborazione con il ginecologo o il medico di base della paziente rappresenta un ottimo punto di partenza.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Women and psychosis: a guide to evidence-based, hormone-informed care

Bodyl A Brand, PhD, Sophie Behrman, MRCPsych, Katie F M Marwick, MRCPsych PhDc ∙ Thomas J Reilly, MRCPsych, Prof Iris E C Sommer, MD PhD, Vikram Talaulikar, MD PhDd, et al.

Psychosis is associated with sex differences that are rarely considered in routine care. Oestrogen exerts protective effects, with symptom exacerbation and increased relapse risk occurring during low-oestrogen states, such as perimenstruation, postpartum, and menopause transition. Antipsychotic pharmacokinetics and response vary by sex and hormonal status, with premenopausal women requiring lower doses, and postmenopausal women showing reduced treatment efficacy. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia can suppress endogenous oestrogen, compounding both mental and physical health risks. Despite this, treatment guidelines remain largely sex neutral. This Review outlines the role of ovarian hormones in psychosis and offers practical considerations to support the first steps towards implementing hormone-informed care, providing a conceptual framework to guide clinical decision making with the aim of improving outcomes for women with psychosis across the lifespan. Key recommendations include thorough assessment of hormonal status, sex-specific prescribing, and the judicious use of oestrogen-based interventions such as hormonal contraception, hormone therapy, and oestrogen receptor modulators.

Riferimento bibliografico

Brand, B.; Behrman, S.; Marwick, K.; Reilly, T.; Sommer, I.; Talaulikar, V. et al. (2026). Women and psychosis: a guide to evidence-based, hormone-informed care. The Lancet Psychiatry; 13(6):508-521.