03. Qual è il range terapeutico ottimale del litio nel disturbo bipolare?

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I livelli sierici di riferimento per il litio variano

Lavorando nel servizio psichiatrico d’urgenza del mio centro medico, mi trovo di fronte a un livello sierico di riferimento per il litio compreso tra 0,5 e 1,5 mmol/L. Tuttavia, quando richiedo la litiemia presso il mio centro di salute mentale territoriale, mi viene restituito un range di riferimento diverso, pari a 0,6-1,2. Una ricerca online sui livelli terapeutici del litio restituisce una varietà di range differenti, con solo alcuni siti che riportano riferimenti bibliografici parziali.

Criteri ampliati per la revisione sistematica

Per fortuna, una recente revisione della letteratura pubblicata sull’International Journal of Bipolar Disorders esamina le basi di evidenza relative ai livelli sierici terapeutici del litio. Si potrebbe immaginare l’esistenza di uno studio in doppio cieco condotto su pazienti in monoterapia con litio, in una fase uniforme del disturbo bipolare, con soggetti assegnati in modo randomizzato a diversi schemi posologici atti a produrre range sierici fissi definiti a priori. Non sarebbe un’aspettativa isolata: la stessa ipotesi è stata formulata da un panel di esperti nel disturbo bipolare.

Questi erano i criteri adottati per la revisione sistematica della letteratura e il numero di studi identificati: un totale di zero. I criteri sono stati pertanto ampliati, includendo, oltre al disturbo bipolare in fase eutimica:

• Soggetti con depressione ricorrente, a condizione che ciascuna diagnosi fosse riportata separatamente
• Altri farmaci psicotropi in associazione al litio
• Studi non randomizzati, purché non vi fosse evidenza di channeling, una forma di allocation bias
• Confronto tra livelli fissi di litio differenti, senza necessità di definizione a priori

Interpretazione di sette studi eterogenei

Con questi criteri ampliati, è stato possibile identificare sette studi nei 37 anni precedenti. L’integrazione di questi sette studi in un unico set di raccomandazioni non è stata immediata, poiché ciascuno studio presentava:

• Un numero diverso di range sierici
• Soglie differenti nei livelli sierici, da un minimo di 0,3 mmol/L a un massimo di 1,4 mmol/L
• Non tutti gli studi utilizzavano la recidiva di un episodio dell’umore (maniacale o depressivo) come misura di esito; alcuni impiegavano scale di valutazione
• Tre studi includevano dati su tollerabilità ed effetti collaterali

In questo contesto è intervenuto il panel di esperti per interpretare i sette studi. Il questionario è stato completato da 33 esperti, con il consenso definito come accordo dell’80%.

Consenso sul trattamento di mantenimento

È stato raggiunto un consenso sui seguenti punti:

• Il livello sierico deve essere misurato 12 ore (con una tolleranza di ±1 ora) dall’ultima somministrazione, indipendentemente dalla frequenza di dosaggio (monosomministrazione o b.i.d.) e dalla formulazione del litio (a rilascio immediato o prolungato)
• I livelli sierici iniziali nei pazienti in trattamento di mantenimento con litio dovrebbero essere compresi tra 0,6 e 0,8 mmol/L, con la possibilità di:
• È necessario definire un limite superiore per il trattamento di mantenimento, sebbene non sia stato raggiunto un accordo sul valore specifico (36% a favore di 1,0 mmol/L e 39% a favore di 1,2 mmol/L)
• Pur non configurando un consenso formale, il 63,6% degli esperti ha concordato che i livelli target iniziali dovrebbero essere inferiori nei soggetti di età compresa tra 65 e 79 anni, specificatamente 0,4-0,6 mmol/L

Evidenze per il trattamento della fase acuta

Per il trattamento della fase acuta, gli autori della revisione citano gli studi originali dei primi anni Settanta che hanno stabilito l’efficacia del litio rispetto ai farmaci antipsicotici, con livelli target di:

• 0,6-1,3 mmol/L in diversi studi
• Un outlier con un livello sierico medio di circa 0,5 mmol/L

Viene citato uno studio particolarmente vicino al disegno ideale, incentrato sul confronto degli esiti in seguito a dosi assegnate in modo randomizzato che producevano livelli sierici differenti. In questo trial con disegno crossover, soggetti con mania acuta sono stati randomizzati ad alternare blocchi di 10 giorni con dosi basse, medie o alte di litio o placebo.

Livelli sierici e miglioramento clinico

Al termine di ciascun blocco di 10 giorni, sono stati misurati i livelli sierici di litio insieme alle scale di valutazione per la mania:

• Livelli sierici inferiori a 0,4 mmol/L hanno determinato un miglioramento in circa il 30% dei blocchi
• Livelli superiori a 1,2 mmol/L hanno determinato un miglioramento in oltre l’80%
• Livelli compresi tra 0,4 e 0,8 mmol/L hanno determinato un miglioramento in poco meno del 60% dei blocchi
• Livelli compresi tra 0,8 e 1,2 mmol/L hanno determinato un miglioramento in circa il 70%

Ciascun incremento del livello sierico verso il range successivo ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo nelle scale di valutazione per la mania. Sintomi tossici che hanno richiesto una riduzione del dosaggio si sono sviluppati in 9 dei 68 pazienti:

• 5 durante i periodi ad alto dosaggio, con livelli sierici di litio compresi tra 1,55 e 1,8 mmol/L
• 4 durante i periodi a dosaggio medio, con livelli sierici compresi tra 1,25 e 1,63 mmol/L

Gli autori di questo trial hanno concluso che livelli sierici fino a 1,2 mmol/L determinano un incremento dell’efficacia nei pazienti con mania acuta.

Messaggi chiave

Il principale insegnamento che traggo da questa revisione della letteratura è che, in assenza di studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco idealmente condotti, la strategia più appropriata consiste nel combinare:

• Le linee guida del panel di esperti per il trattamento di mantenimento
• I risultati dello studio randomizzato sulla mania acuta

In termini pratici, un livello iniziale di 0,6-0,8 mmol/L può essere considerato il target per gli adulti di età inferiore a 64 anni. La risposta clinica deve guidare la decisione di:

• Aumentare il dosaggio fino a raggiungere un livello sierico massimo di 1,2 mmol/L nei pazienti con mania acuta
• Aumentare fino a 1,0 mmol/L per il trattamento di mantenimento
• Nei pazienti con scarsa tolleranza agli effetti collaterali, un dosaggio tale da produrre livelli sierici di 0,4-0,6 mmol/L può rappresentare un’opzione valida

Come sempre, va ricercato il dosaggio efficace più basso possibile, al fine di minimizzare gli effetti collaterali del litio, inclusa la nefrotossicità.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Riferimento bibliografico

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).