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Aumento di peso indotto dagli antipsicotici: una problematica rilevante
L’aumento di peso e la sindrome metabolica rappresentano due delle complicanze più preoccupanti associate al trattamento con agenti antipsicotici. Almeno il 50% dei pazienti affetti da schizofrenia manifesta un aumento di peso in corso di terapia antipsicotica, e tale stima è verosimilmente sottodimensionata.
Oltre all’impatto sull’immagine corporea, l’aumento di peso si accompagna a una serie di alterazioni metaboliche, incrementando significativamente il rischio cardiovascolare e contribuendo alla marcata riduzione dell’aspettativa di vita nei pazienti affetti da disturbi mentali gravi.
Studi clinici hanno inoltre dimostrato che il timore dell’aumento di peso è una delle cause più frequenti di interruzione del trattamento antipsicotico da parte dei pazienti. In particolare, i pazienti che aumentano di peso hanno fino a 13 volte più probabilità di sospendere il trattamento antipsicotico rispetto a coloro che non lo fanno.
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Antipsicotici e aumento di peso: un compromesso inevitabile
Alcuni tra gli antipsicotici più efficaci, tra cui olanzapina e clozapina, presentano le più elevate incidenze di aumento di peso ed effetti metabolici. L’aumento di peso è diventato una problematica talmente rilevante con gli antipsicotici di seconda generazione che alcuni psichiatri hanno iniziato a riconsiderare se questi agenti siano effettivamente superiori a quelli di prima generazione per i pazienti, poiché il compromesso si è configurato come una riduzione degli effetti extrapiramidali (EPS) a fronte di un maggiore impatto metabolico.
Alcuni antipsicotici, tra cui ziprasidone e aripiprazolo, sono stati commercializzati come metabolicamente neutri, ma anche questi agenti sono verosimilmente in grado di determinare un certo grado di aumento di peso nei pazienti naive agli antipsicotici. L’unico antipsicotico non associato ad aumento di peso e che potrebbe aver addirittura favorito una riduzione ponderale, il molindone, non è più ampiamente disponibile.
In questo contesto, molti dei nostri pazienti necessitano urgentemente di soluzioni all’aumento di peso indotto dagli antipsicotici.
Strategie di gestione dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici
Fino a oggi, le strategie di gestione disponibili per i pazienti che presentano aumento di peso indotto dagli antipsicotici erano limitate. Per lungo tempo si è raccomandato di incoraggiare i pazienti ad adottare modifiche dello stile di vita, tra cui dieta ed esercizio fisico, ma queste misure possono risultare estremamente difficili da mantenere per i pazienti affetti da psicosi e spesso producono, da sole, un impatto modesto.
La metformina è probabilmente il farmaco più utilizzato per l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici, ma non è stata ampiamente adottata dalla maggior parte degli psichiatri come opzione che prescriverebbero direttamente.
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Network meta-analisi: confronto tra le opzioni terapeutiche
Nel 2023 è stata condotta una revisione sistematica Cochrane con meta-analisi per confrontare diverse opzioni terapeutiche rispetto al placebo. Gli autori dello studio, recentemente pubblicato su General Hospital Psychiatry, hanno poi approfondito l’analisi mediante l’esecuzione di una network meta-analisi.
Come gli autori sottolineano, questo approccio consente il confronto tra agenti anche in assenza di studi diretti che li abbiano confrontati, conferendogli un vantaggio significativo rispetto alla meta-analisi tradizionale e permettendo la classificazione gerarchica delle potenziali opzioni terapeutiche. Gli autori hanno analizzato separatamente i diversi dosaggi dei farmaci, al fine di confrontare anche le posologie.
I farmaci esaminati nella network meta-analisi comprendono:
- Metformina
- Topiramato
- Naltrexone
- Bupropione
- Fluoxetina
- Fluvoxamina
- Melatonina
- Amantadina
- Zonisamide
- Ranitidina
- Sibutramina, tra molti altri
Complessivamente, gli autori hanno confrontato quasi 70 specifiche posologie di agenti o combinazioni di agenti.
Metformina e modifiche dello stile di vita: la strategia più efficace
Il principale risultato dell’articolo è che la metformina 750 mg/die in associazione a modifiche dello stile di vita rappresenta la strategia terapeutica più efficace per contrastare l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici. È degno di nota che la sibutramina, un farmaco con struttura triciclica-simile, sia risultata più efficace della metformina, tuttavia è già stata ritirata dal commercio nella maggior parte dei paesi, inclusi gli Stati Uniti, a causa di preoccupazioni cardiovascolari.
Il topiramato 200 mg ha ottenuto il secondo miglior risultato, dopo la combinazione di metformina e modifiche dello stile di vita, seguito dalla metformina 750 mg in monoterapia e dal topiramato 100 mg. Altri farmaci, come il liraglutide e la nizatidina, sono stati valutati come dotati di un effetto moderato.
Un risultato di particolare rilievo è che il liraglutide ha mostrato le migliori performance quando gli autori hanno effettuato un aggiustamento per il peso corporeo basale, dato che interpretano come un’indicazione che il farmaco potrebbe essere più efficace se avviato contestualmente all’antipsicotico sin dall’inizio del trattamento, piuttosto che attendere la comparsa dell’aumento di peso per poi cercare di contrastarlo.
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Il dosaggio è determinante: la metformina a basso dosaggio supera quella ad alto dosaggio
Poiché gli autori hanno esaminato i diversi dosaggi e le combinazioni in modo indipendente, hanno potuto determinare che i dosaggi più elevati di metformina, che risultano generalmente più efficaci nel trattamento dell’obesità, non hanno mostrato le stesse performance del basso dosaggio di metformina nello studio.
Gli autori ipotizzano che ciò possa essere correlato al meccanismo proposto per l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici, che coinvolge sia un incremento dell’introito alimentare — in particolare di carboidrati — sia un aumento del neuropeptide Y, quest’ultimo contrastato dalla metformina a basso dosaggio, ma non ad alto dosaggio, mediante la stimolazione del rilascio di leptina.
Topiramato: risultati promettenti ma preoccupazioni cognitive
È significativo che il topiramato abbia mostrato risultati discreti in questo studio e venga spesso prescritto off-label per questa indicazione. Purtroppo, il topiramato presenta anche elevate incidenze di rallentamento cognitivo, fino al 33% in alcuni studi, il che risulta particolarmente dannoso nei pazienti affetti da schizofrenia che possono già manifestare deficit cognitivi correlati alla malattia.
Per questo motivo, molti psichiatri sono riluttanti a impiegarlo nei pazienti con aumento di peso indotto dagli antipsicotici, nonostante alcuni risultati promettenti.
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Coerenza con la precedente meta-analisi
I risultati del presente studio sono in larga parte coerenti con la precedente meta-analisi citata, con alcune differenze: lo studio non ha evidenziato un effetto positivo per la zonisamide, la fluoxetina né per la maggior parte degli antistaminici H2. Gli autori attribuiscono tali differenze a un esame più preciso dei singoli agenti e dosaggi, rispetto agli studi precedenti che raggruppavano i farmaci per classe e valutavano l’effetto complessivo di classe.
Curiosamente, il contrario si è verificato per il topiramato, che in questo studio ha mostrato effetto a tre diversi dosaggi, mentre non aveva dimostrato efficacia negli studi precedenti.
Punti chiave per il clinico
- È indispensabile che riconosciamo e prestiamo attenzione all’aumento di peso indotto dagli antipsicotici, dato il peso determinante che esercita sull’aderenza terapeutica. Interrogate i vostri pazienti riguardo all’aumento di peso e valutate il grado di disagio che esso provoca loro.
- Per i pazienti che hanno aumentato di peso in corso di terapia antipsicotica, questo studio fornisce solide evidenze che la migliore strategia di gestione è la combinazione di metformina e modifiche dello stile di vita. La metformina è un farmaco con un ottimo profilo di sicurezza, il cui principale rischio è rappresentato da tassi molto bassi di acidosi lattica.
- Per i pazienti che stanno iniziando una terapia antipsicotica e non hanno ancora manifestato aumento di peso, la metformina rimane certamente una valida opzione, ma il liraglutide potrebbe altresì rappresentare un agente ragionevole da introdurre sin dall’inizio, con l’obiettivo di prevenire l’aumento di peso.
- Se il paziente è seguito da un medico di medicina generale con cui collabora attivamente, sarebbe opportuno discutere con quest’ultimo la possibilità che sia lui a prescrivere la metformina. Tuttavia, è importante riconoscere che per molti dei nostri pazienti, in particolare quelli affetti da disturbi mentali gravi (SMI), lo psichiatra potrebbe essere l’unico medico che visitano regolarmente. In tal caso, è nostro dovere sentirci a nostro agio nel prescrivere e gestire la metformina in autonomia, poiché ciò potrebbe fare la differenza tra l’aderenza e la non-aderenza terapeutica.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis
Naveen Chandrashekar Hegde, Archana Mishra, Rituparna Maiti, Biswa Ranjan Mishra, Debadatta Mohapatra, Anand Srinivasan
Objective
Antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is a significant but frequently neglected adverse effect of first- and second-generation antipsychotic therapy, which may lead to cardiovascular disturbances. The present network meta-analysis (NMA) was conducted to evaluate and compare the effects of available treatment options in antipsychotic-induced weight gain (AIWG).
Methods
The data was extracted from 68 relevant clinical trials after a literature search on MEDLINE/PubMed, Embase, Scopus, Cochrane databases and clinical trial registries. Random-effects Bayesian NMA was done to pool the effects across the interventions for the change in body weight from baseline. A network graph was built, a consistency model was run, node split analysis was performed, treatments were ranked as per the SUCRA score and meta-regression was done for the duration of therapy, baseline body weight and treatment strategy as the predictor variables. Finally, the results were sorted based on the certainty of evidence.
Results
The drugs showing significant reduction in body weight in order of magnitude of effect size include sibutramine 10 mg (-8.0 kg; -16. to -0.21), metformin 750 mg + lifestyle modification (-7.5 kg; -12 to -2.8), topiramate 200 mg (-7 kg; -10 to -3.4), metformin 750 mg (-5.7 kg; -9.3 to -2.1), topiramate 100 mg (-5.7 kg; -8.8 to -2.5), topiramate 50 mg (-5.2 kg; -10 to -0.57), liraglutide 1.8 mg (-5.2 kg; -10., -0.080), sibutramine 15 mg (-4.5 kg; -8.9 to -0.59), nizatidine 300 mg (-3.0 kg; -5.9 to -0.23) and metformin 1000 mg (-2.3 kg; -4.6 to -0.0046). There was no effect of duration of follow-up, baseline body weight and, preventive versus therapeutic strategy on weight reduction in AIWG.
Conclusion
Metformin 750 mg with lifestyle modification was the most effective treatment for AIWG, followed by topiramate 200 mg, metformin 750 mg, and topiramate 100 mg with moderate certainty of evidence.
Riferimento bibliografico
Hegde, N.; Mishra, A.; Maiti, R.; Mishra, B.; Mohapatra, D. & Srinivasan, A. (2024). Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. General Hospital Psychiatry; 90:12-21.
