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Polmonite: un effetto collaterale sottovalutato degli antipsicotici
Come molti colleghi, la polmonite probabilmente non è il primo effetto collaterale a cui si pensa quando si prescrivono antipsicotici. L’attenzione clinica si rivolge più comunemente a una serie di altri effetti indesiderati, tra cui aumento ponderale, alterazioni metaboliche, iperprolattinemia, sintomi extrapiramidali, prolungamento dell’intervallo QT, sindrome neurolettica maligna (SNM) e morte improvvisa nei pazienti anziani.
Ciononostante, la polmonite rappresenta un rischio significativo nei pazienti in trattamento con diversi antipsicotici, in particolare quelli con elevato carico anticolinergico, e il rischio sembra essere dose-dipendente.
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Lo studio sul rischio di polmonite nella schizofrenia
Lo studio ha utilizzato i dati del registro finlandese, includendo pazienti di età pari o superiore a 16 anni con diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo. Nel periodo di osservazione, quasi 9.000 pazienti hanno registrato oltre 15.000 ricoveri ospedalieri per polmonite. In modo allarmante, circa il 13% dei pazienti ospedalizzati per polmonite è deceduto entro 30 giorni.
Fattori di rischio: età, sesso e antipsicotici
Il rischio di polmonite raddoppia sostanzialmente ogni cinque anni a partire dai 50 anni. Il rischio è significativamente più elevato negli uomini, soprattutto al di sopra dei 40 anni. Tra i risultati più inattesi dello studio vi è il dato secondo cui la politerapia antipsicotica non risulta associata a un aumento del rischio di polmonite rispetto all’assenza di trattamento antipsicotico. Al contrario, la monoterapia antipsicotica è risultata associata a un incremento del rischio in modo dose-dipendente.
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Farmaci ad alto rischio: quetiapina, clozapina e olanzapina
Analizzando i singoli agenti, il rischio di polmonite è risultato più elevato con:
- quetiapina a dosi superiori a 440 mg
- clozapina a dosi superiori a 180 mg
- olanzapina a dosi superiori a 11 mg al giorno
Gli autori sottolineano che questi farmaci presentano tutti un elevato carico anticolinergico. Nessuno degli antipsicotici di prima generazione è risultato associato a un aumento del rischio.
Gli effetti anticolinergici come principale meccanismo del rischio di polmonite
I risultati di questo studio indicano con sufficiente chiarezza che sono le proprietà anticolinergiche degli antipsicotici ad aumentare il rischio di polmonite, attraverso meccanismi quali la dismotilità e la dilatazione esofagea, nonché la sedazione.
Gli autori evidenziano altresì che i farmaci con effetti anticolinergici tendono a presentare anche effetti antistaminergici, per cui non è chiaro se vi sia un contributo aggiuntivo derivante dalle proprietà antistaminergiche, inclusa, ad esempio, una sedazione ulteriormente accentuata.
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Monoterapia vs. politerapia: risultati inattesi
Approfondendo l’analisi, gli autori hanno rilevato che la monoterapia ad alto dosaggio — ma non quella a basso o medio dosaggio — è associata a un rischio aumentato.
Al contrario, la politerapia non risulta associata a un aumento del rischio indipendentemente dal carico posologico complessivo. Questi risultati appaiono certamente peculiari e in parte controintuitivi; tuttavia, gli autori dello studio ipotizzano che l’impiego di monoterapia ad alto dosaggio determini la saturazione di specifici recettori — in questo caso i recettori colinergici — mentre la politerapia tenda a interagire con molteplici classi recettoriali differenti senza raggiungere la saturazione a livello di alcun gruppo recettoriale specifico, il che potrebbe effettivamente tradursi in un rischio inferiore in termini di polmonite.
Implicazioni per la pratica clinica
Quali sono le ricadute pratiche di questi risultati?
Sembra senz’altro opportuno prendere in considerazione un monitoraggio più attento del rischio di polmonite nei pazienti anziani, in particolare negli uomini in trattamento con dosi elevate di uno dei tre farmaci maggiormente implicati — quetiapina, clozapina o olanzapina.
Gli autori suggeriscono che, come punto di partenza ragionevole, sia quanto meno indicato interrogare i pazienti riguardo a eventuali difficoltà deglutitorie e valutare sommariamente la deglutizione nel corso della visita ambulatoriale.
Nei pazienti in regime terapeutico ad alto rischio che sviluppano polmonite, può essere utile considerare regimi terapeutici alternativi.
È tuttavia sempre opportuno mettere in guardia dall’interruzione precipitosa di farmaci che si sono dimostrati efficaci in presenza di un evento avverso.
Un approccio più prudente prevede invece una valutazione ponderata dei rischi, dei benefici e delle alternative terapeutiche disponibili, con una discussione condivisa con il paziente e i caregiver.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia
Jurjen J. Luykx, MD, PhD; Christoph U. Correll, MD; Peter Manu, MD; et al
Importance
Antipsychotic drugs (particularly clozapine) have been associated with pneumonia in observational studies. Despite studies of the associations between antipsychotic use and incident pneumonia, it remains unclear to what degree antipsychotic use is associated with increased risk of pneumonia, whether dose-response associations exist, and what agents are specifically associated with incident pneumonia.
Objective
To estimate pneumonia risk associated with specific antipsychotics and examine whether polytherapy, dosing, and receptor binding properties are associated with pneumonia in patients with schizophrenia.
Design, Setting, and Participants
This cohort study identified patients with schizophrenia or schizoaffective disorder (hereafter, schizophrenia) aged 16 years or older from nationwide Finnish registers from 1972 to 2014. Data on diagnoses, inpatient care, and specialized outpatient care were obtained from the Hospital Discharge Register. Information on outpatient medication dispensing was obtained from the Prescription Register. Study follow-up was from 1996 to 2017. Data were analyzed from November 4, 2022, to December 5, 2023.
Exposures
Use of specific antipsychotic monotherapies; antipsychotics modeled by dosage as low (<0.6 of the World Health Organization defined daily dose [DDD] per day), medium (0.6 to <1.1 DDDs per day), or high dose (≥1.1 DDDs per day); antipsychotic polypharmacy; and antipsychotics categorized according to their anticholinergic burden as low, medium, and high.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was hospitalization for incident pneumonia. Pneumonia risk was analyzed using adjusted, within-individual Cox proportional hazards regression models, with no antipsychotic use as the reference.
Results
The study included 61 889 persons with schizophrenia (mean [SD] age, 46.2 [16.0] years; 31 104 men [50.3%]). During 22 years of follow-up, 8917 patients (14.4%) had 1 or more hospitalizations for pneumonia and 1137 (12.8%) died within 30 days of admission. Compared with no antipsychotic use, any antipsychotic use overall was not associated with pneumonia (adjusted hazard ratio [AHR], 1.12; 95% CI, 0.99-1.26). Monotherapy use was associated with increased pneumonia risk compared with no antipsychotic use (AHR, 1.15 [95% CI, 1.02-1.30]; P = .03) in a dose-dependent manner, but polytherapy use was not. When categorized by anticholinergic burden, only the use of antipsychotics with a high anticholinergic burden was associated with pneumonia (AHR, 1.26 [95% CI, 1.10-1.45]; P < .001). Of specific drugs, high-dose quetiapine (AHR, 1.78 [95% CI, 1.22-2.60]; P = .003), high- and medium-dose clozapine (AHR, 1.44 [95% CI, 1.22-1.71]; P < .001 and AHR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.74]; P < .001, respectively), and high-dose olanzapine (AHR, 1.29 [95% CI, 1.05-1.58]; P = .02) were associated with increased pneumonia risk.
Conclusions and Relevance
Results of this cohort study suggest that in patients with schizophrenia, antipsychotic agents associated with pneumonia include not only clozapine (at dosages ≥180 mg/d) but also quetiapine (≥440 mg/d) and olanzapine (≥11 mg/d). Moreover, monotherapy antipsychotics and antipsychotics with high anticholinergic burden are associated with increased pneumonia risk in a dose-dependent manner. These findings call for prevention strategies aimed at patients with schizophrenia requiring high-risk antipsychotics.
Riferimento bibliografico
Luykx, J.; Correll, C.; Manu, P.; Tanskanen, A.; Hasan, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2024;81(10):967–975; 81(10):967.
