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Psicofarmaci e rischio di suicidio: oltre clozapina e litio
È una massima comunemente ripetuta che solo due farmaci, clozapina e litio, abbiano dimostrato di ridurre il rischio di suicidio. Per “dimostrato” si intende che entrambi sono supportati dal gold standard dell’evidenza: studi clinici randomizzati e, ancora meglio, metanalisi di studi clinici randomizzati. Un nuovo studio pubblicato su eClinicalMedicine suggerisce che persino gli studi randomizzati presentano dei limiti, tra cui il fatto che ogni studio ha criteri di esclusione.
Nel contesto della valutazione dell’efficacia nel ridurre il rischio di suicidio, la comune esclusione di soggetti con rischio di suicidio elevato è problematica. Gli autori suggeriscono che gli studi osservazionali potrebbero affrontare questo problema includendo pazienti con l’intera gamma di rischio di comportamento suicidario.
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Una metanalisi di studi osservazionali
Gli autori hanno condotto una ricerca strutturata di studi di coorte prospettici e retrospettivi, studi caso-controllo e studi crossover che analizzassero l’effetto dei farmaci psichiatrici sull’incidenza di tentativi di suicidio, compreso l’autolesionismo, e di morte per suicidio. Ogni studio doveva includere classificazioni diagnostiche. Sono stati esclusi gli studi condotti in un’unica fascia d’età, come i bambini, o in popolazioni selezionate, come i pazienti ricoverati.
Sono state escluse anche le diagnosi per cui non erano disponibili almeno due studi per ciascun farmaco o classe. È stata condotta una metanalisi a effetti casuali per calcolare l’odds ratio (OR) di tentativi di suicidio e decessi per ciascuna diagnosi, in presenza rispetto all’assenza di ciascun farmaco o classe. In totale sono stati inclusi 48 studi, con 406 confronti tra trattamento farmacologico e assenza di trattamento in 6,5 milioni di persone.
Atipici protettivi, tipici dannosi nella schizofrenia
Il campione più ampio riguardava i disturbi dello spettro schizofrenico e comprendeva 19 studi condotti in 11 paesi. La clozapina è risultata associata al rischio di mortalità per suicidio più basso, con un OR di 0,4. Questa riduzione del rischio converge con gli studi clinici sulla clozapina, che mostrano una riduzione clinicamente significativa dei tentativi di suicidio.
Risperidone e olanzapina sono risultati entrambi associati a una riduzione significativa del rischio per entrambi gli esiti:
- Risperidone: OR 0,61 per i tentativi di suicidio e 0,55 per la mortalità per suicidio
- Olanzapina: OR 0,76 per i tentativi di suicidio e 0,53 per la mortalità per suicidio
Curiosamente, quando combinati come classe, gli antipsicotici atipici hanno mostrato un OR di 0,65, non statisticamente significativo, forse a causa dell’inclusione di aripiprazolo e quetiapina, con intervalli di confidenza più ampi. Al contrario, gli antipsicotici tipici hanno aumentato il rischio di mortalità, con un OR significativo di 2,16. Si potrebbe sostenere che l’aggiunta del blocco 5-HT2A negli antipsicotici atipici sia il fattore determinante del loro effetto positivo sul rischio di suicidio, oppure la differenza potrebbe essere dovuta a un fattore confondente non controllato che induce i clinici a prescrivere antipsicotici tipici ai pazienti con malattia più grave.
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Litio protettivo nel disturbo bipolare
Diciassette studi hanno incluso soggetti con disturbo bipolare in nove paesi diversi. Il litio è risultato associato a una riduzione significativa del rischio di mortalità per suicidio, con un OR di 0,38, e anche gli stabilizzatori dell’umore non specificati hanno ridotto significativamente il rischio, con un OR di 0,68.
Per quanto riguarda i tentativi di suicidio, gli autori hanno stratificato gli studi sul disturbo bipolare in base al disegno dello studio, between-individual oppure within-individual.
- I disegni between-individual confrontano il rischio tra gruppi che assumono un farmaco e gruppi che non lo assumono.
- I disegni within-individual confrontano il rischio in uno stesso individuo nei periodi in cui assumeva il farmaco rispetto a quando non lo assumeva, permettendo a ciascun soggetto di fungere da proprio controllo ed eliminando molti fattori confondenti.
È interessante notare che l’OR dei tentativi di suicidio era 0,86 nei cinque studi con disegno between-individual, valore non significativo. Era invece significativo, con un OR di 0,6, nei sei studi con disegno within-individual, in cui i soggetti fungevano da propri controlli. Questi risultati osservazionali sul litio convergono con gli studi clinici che mostrano un effetto protettivo del litio nei confronti del suicidio.
SSRI protettivi, antipsicotici con aumento del rischio nella depressione
Quattordici studi hanno incluso soggetti con depressione in sei paesi. Gli SSRI sono risultati associati a un OR protettivo significativo di 0,61 per la mortalità per suicidio, sulla base di due studi.
In contrasto con gli antidepressivi nella depressione e con gli antipsicotici nella schizofrenia, gli antipsicotici nella depressione hanno aumentato il rischio di tentativi di suicidio, con un OR significativo di 2,43, sulla base di tre studi con disegno between-individual. Anche in questo caso ci si potrebbe chiedere se questo risultato sia dovuto a un fattore confondente: una maggiore gravità della depressione nei soggetti con sintomi psicotici, oppure la necessità di un antipsicotico come terapia aggiuntiva.
Uno studio within-individual ha mostrato un effetto benefico del litio nei pazienti con depressione unipolare, un risultato supportato anche da studi randomizzati.
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Le benzodiazepine aumentano la mortalità per suicidio in tutte le diagnosi
Infine, cinque studi hanno incluso soggetti con disturbi di personalità. L’unico risultato significativo è stato che le benzodiazepine aumentavano il rischio di mortalità per suicidio, sulla base di due studi, con un OR significativo di 4,29.
Questo risultato non era limitato ai pazienti con disturbi di personalità. Un rischio di suicidio significativamente elevato con l’uso di benzodiazepine è stato riscontrato anche nei pazienti con disturbo bipolare e disturbi dello spettro schizofrenico. Nei soggetti con depressione, l’OR di mortalità per suicidio con l’uso di benzodiazepine era 2 (IC=0,94-4,22), un valore appena al di fuori della soglia di significatività statistica.
Anche questo risultato di un aumento del rischio di comportamento suicidario con le benzodiazepine converge con i risultati di studi randomizzati controllati.
In sintesi: la protezione va oltre clozapina e litio
I messaggi principali di questo articolo sono che gli effetti benefici dei farmaci sul rischio di suicidio potrebbero non essere limitati a un paio di molecole soltanto. Potrebbero estendersi alla maggior parte degli antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore, agli stabilizzatori dell’umore per il disturbo bipolare e agli antipsicotici atipici più comunemente prescritti nei disturbi dello spettro schizofrenico.
Sebbene sia quasi impossibile controllare tutti i fattori confondenti in uno studio osservazionale, molti dei risultati trovati sono stati confermati da risultati analoghi provenienti da studi clinici randomizzati, il che rappresenta una sorta di validazione della metodologia impiegata. Infine, vale la pena ricordare che i farmaci rappresentano solo una parte di uno sforzo più ampio per ridurre il rischio di suicidio, che comprende anche approcci comportamentali efficaci.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies
Stefaniya Kozhevnikova; Christina Emilian; Giulio Scola, et al
Background
Psychiatric disorders are associated with increased risk of suicide-related outcomes, and the impact of pharmacological treatments on these outcomes is uncertain. Although randomised controlled trials are the main approach to evaluate efficacy, they may not provide externally valid results for suicide prevention in psychiatric populations. Thus, we aimed to synthesise the evidence on the effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes from observational studies.
Methods
In this systematic review and meta-analysis, we systematically searched Ovid (MEDLINE, Embase, APA PsychArticles, AMED, BIOSIS, Global Health, PsycINFO), and Web of Science Core Collection from database inception to 8 December 2025 for pharmacoepidemiological and other observational studies on suicide-related outcomes in people treated with the main types of psychotropic medications: antidepressants, antipsychotics, mood stabilisers (including antiepileptics), and medications for anxiety (anxiolytics), attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD), and substance use disorder (SUD). We included primary studies involving adults with common psychiatric diagnoses (schizophrenia spectrum disorders, bipolar disorder, depressive disorders, and personality disorders), who were prescribed medication and a comparison sample with the same diagnosis without prescribed medication (between-individual studies) or the same individuals during a non-prescription period (within-individual studies). We excluded studies that did not report psychiatric diagnoses and from selected samples. Outcomes were suicide attempts/self-harm and suicide mortality. We pooled effect sizes as odds ratios (OR), hazard ratios (HR) or risk ratios (RR) using random-effects models and assessed study quality using NOS and QUIPS tools. Study protocol was registered with PROSPERO, CRD42024515794.
Findings
Of 5653 records identified, 48 independent studies from 13 countries based on more than 6 million people (47% male) met inclusion criteria. Across the main diagnostic categories and 70 individual medications examined, associations with reducing risk of suicide mortality were found for second generation antipsychotics in schizophrenia spectrum disorders: clozapine (OR = 0.40; 0.36-0.60; I 2 = 60%, moderate certainty), olanzapine (OR = 0.53; 0.39-0.71; I 2 = 34%, high certainty), quetiapine (OR = 0.75; 0.58-0.96; I 2 = 0%, high certainty), and zuclopenthixol (OR = 0.44; 0.30-0.63; I 2 = 0%, high certainty). In schizophrenia, second generation antipsychotics were also associated with reduced risks of suicide attempts: olanzapine (OR = 0.76; 0.60-0.98; I 2 = 84%, moderate certainty) and risperidone (OR = 0.61; 0.52-0.72; I 2 = 57%, moderate certainty). In bipolar disorder, lithium (OR = 0.38; 0.28-0.50; I 2 = 67%, moderate certainty) and valproic acid (OR = 0.66; 0.59-0.75; I 2 = 0%, high certainty) were associated with lower suicide risks, and lithium was also associated with lower risks of suicide attempts (OR = 0.60; 0.44-0.82; I 2 = 92%, moderate certainty). In depression, associations with lower risk of suicide mortality for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (OR = 0.61; 0.47-0.81; I 2 = 23%, high certainty) and tricyclic antidepressants (OR = 0.68; 0.59-0.78; I 2 = 0%, high certainty) were found. Benzodiazepines were associated with higher risk of suicide mortality in most diagnostic categories, except depression. There was some evidence for publication bias for lithium in bipolar disorder and clozapine in schizophrenia spectrum disorders, leading to more papers reporting lower risks of suicide-related outcomes. The risk of bias in included studies was
low in 47 studies, moderate in one study, and certainty of evidence was moderate.
Interpretation
There is evidence of varying effects of psychotropic medication on the risk of suicide-related outcomes across different psychiatric disorders. The appropriate use of prescribed medications in people with high risks of suicide-related outcomes is an important suicide prevention strategy. Findings are not causal, and limitations include the observational nature of included studies, risk of residual confounding, high heterogeneity for some outcomes, and moderate quality of the evidence.
Funding
University of Oxford (Hill Foundation), NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre, Wellcome Trust.
Riferimento bibliografico
Kozhevnikova, S.; Emilian, C.; Scola, G.; Chang, Z.; Yukhnenko, D. & Fazel, S. (2026). Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. EClinicalMedicine; 93:103800.
