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Qualche mese fa, in un episodio di Quick Takes, abbiamo discusso del concetto di sottotipo infiammatorio di depressione e se potremmo vederlo in una futura edizione del DSM. Abbiamo parlato del fatto che fino al 25% degli adulti con depressione presenta marcatori infiammatori elevati, tra cui la proteina C-reattiva (CRP), e che questi pazienti possono manifestare caratteristiche specifiche della depressione, tra cui anedonia marcata, affaticamento e rallentamento psicomotorio. Abbiamo menzionato che questo sottotipo sembra rispondere meno efficacemente agli antidepressivi tradizionali come gli SSRI e gli SNRI, ma potrebbe rispondere preferenzialmente ai mediatori dell’attività dopaminergica.
In quell’episodio, abbiamo accennato brevemente all’idea che i farmaci antinfiammatori possano talvolta essere utili per i pazienti con depressione, soprattutto quelli che presentano caratteristiche o altri riscontri compatibili con il sottotipo infiammatorio. Ma avevo notato che i risultati erano incoerenti e che non sembrava ancora esserci evidenza sufficiente per suggerire che i farmaci antinfiammatori fossero pronti per un uso diffuso. Solo qualche mese dopo, iniziamo a fare qualche progresso grazie a una recente metanalisi pubblicata sull’American Journal of Psychiatry. Questo è il tema dell’episodio di oggi di Quick Takes.
La metanalisi ha preso di mira il fenotipo infiammatorio e l’anedonia
La metanalisi che esaminiamo oggi è piuttosto specifica. Ha confrontato i trattamenti antinfiammatori con il placebo nei pazienti con il fenotipo infiammatorio di depressione, concentrandosi in particolare sulla riduzione dell’anedonia come esito, oltre che sulla gravità dei sintomi depressivi.
Queste sfumature sono importanti perché, come sottolineano gli autori e come avevamo evidenziato la volta scorsa, i risultati di molti dei singoli studi sono contrastanti. Gli autori di oggi sostengono che ciò sia in parte dovuto al fatto che molti di quegli studi non limitavano l’arruolamento ai soggetti con marcatori infiammatori elevati e non esaminavano specificamente la risposta di sintomi come l’anedonia, più associati alla depressione infiammatoria. In altre parole, i trattamenti antinfiammatori potrebbero non essere efficaci nei pazienti che non presentano il fenotipo corretto a cui sono mirati.
Nella metanalisi odierna, gli autori hanno incluso 14 studi in totale, ma si sono concentrati su 11 che utilizzavano come soglia un valore di CRP superiore a 2 mg/L per l’analisi. Quattro di questi 11 studi includevano anche l’anedonia come misura di esito. Gli autori hanno inoltre scelto di concentrarsi sui pazienti senza comorbidità mediche, poiché metanalisi precedenti avevano già suggerito che gli antinfiammatori sono efficaci per i sintomi depressivi in determinate popolazioni mediche, come i pazienti con artrite reumatoide.
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Miglioramento modesto dei sintomi e dell’anedonia
Il risultato principale di oggi è che i farmaci antinfiammatori riducono significativamente i sintomi depressivi e l’anedonia, con dimensioni dell’effetto modeste, sebbene non abbiano influenzato la risposta al trattamento, definita come una riduzione superiore al 50% dei sintomi, né i tassi di remissione della depressione.
Sia gli autori sia un editoriale di accompagnamento chiariscono che i risultati sono da considerarsi preliminari, dato il numero esiguo e la natura eterogenea degli studi, le dimensioni campionarie ridotte e le dimensioni dell’effetto modeste con intervalli di confidenza ampi. Hanno sottolineato che gli esiti in termini di sintomi depressivi potrebbero essere determinati principalmente da ampie dimensioni dell’effetto rilevate in un numero modesto di trial randomizzati controllati con campioni piccoli, e hanno notato che gli studi più ampi inclusi nella metanalisi hanno in realtà riportato dimensioni dell’effetto molto piccole.
Il miglioramento dell’anedonia in particolare, tuttavia, sembra più coerente tra quei quattro studi e ha mostrato una dimensione dell’effetto maggiore nella metanalisi.
Studiati molteplici agenti antinfiammatori
Un aspetto degno di nota degli studi inclusi in questa metanalisi è che hanno coinvolto molti agenti antinfiammatori diversi:
- Cinque studi hanno coinvolto FANS come il celecoxib
- Cinque hanno coinvolto la minociclina
- Quattro hanno coinvolto inibitori del TNF
- Altri hanno coinvolto inibitori dell’IL-6, inibitori della proteina chinasi attivata da mitogeni e IL-2 ricombinante
Mi ha interessato vedere la minociclina comparire in cinque degli studi, poiché si è dimostrata efficace anche per la catatonia in un numero limitato di case report. Storicamente si pensava che ciò fosse dovuto possibilmente a un certo antagonismo del recettore NMDA, ma considerando l’ipotesi infiammatoria per la catatonia e il successo della minociclina in questo contesto, potrei immaginare che possa essere altrettanto facilmente dovuto a proprietà antinfiammatorie.
La durata del trattamento negli studi inclusi in questa metanalisi variava da 2 a 12 settimane, un intervallo piuttosto ampio. Vale anche la pena menzionare che i farmaci antinfiammatori sono stati utilizzati come terapia aggiuntiva piuttosto che come monoterapia nella stragrande maggioranza degli studi inclusi.
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Lo screening di routine della CRP è giustificato?
Una domanda sollevata da questa metanalisi è se dovremmo controllare la CRP in tutti i nostri pazienti depressi e utilizzarla per guidare un potenziale trattamento. La risposta, almeno per ora, sembrerebbe essere no.
Sebbene la CRP sia associata alla neuroinfiammazione, è molto aspecifica. Potrebbe non essere stabile e tende a variare in maniera sesso-specifica, il che la rende non ideale come biomarcatore. La speranza è di trovare un biomarcatore infiammatorio migliore, più affidabile e specifico per la depressione, ma non siamo ancora a questo punto.
Per ora, la CRP sembra essere l’opzione migliore, ma presenta molti svantaggi e personalmente non la controllo di routine nei miei pazienti depressi.
Agenti antinfiammatori per l’uso clinico
L’altra grande domanda sembrerebbe essere se questi agenti antinfiammatori siano pronti per un uso diffuso come trattamento per i pazienti depressi. Anche in questo caso, la risposta sembra essere no, o almeno nella maggior parte dei casi non ancora del tutto. Sebbene la metanalisi e gli studi precedenti abbiano dimostrato che sono ben tollerati, non abbiamo ancora raggiunto una fase di psichiatria di precisione in cui strategie come queste siano pronte per essere impiegate su scala più ampia.
Ora, suppongo si possa sostenere che, se si gestisce un paziente con depressione resistente al trattamento che sembra presentare il sottotipo infiammatorio, ha una CRP elevata superiore a 2, presenta anedonia marcata e ha fallito gli agenti di prima e seconda linea, potrebbe essere ragionevole considerare un trial off-label a tempo limitato con, ad esempio, celecoxib o minociclina come strategia aggiuntiva. Ma credo che sia davvero necessario essere ponderati nella selezione del paziente e nello spiegare i rischi, i benefici e i limiti della base di evidenze.
Si vorrebbe anche avere aspettative chiare sul fatto che l’obiettivo sarebbe specificamente l’anedonia, ricordando che gli antinfiammatori non hanno dimostrato di migliorare i tassi di risposta o di remissione nella depressione.
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Comprendere l’anedonia dal punto di vista concettuale
Un’ultima cosa che ho tratto da questa metanalisi e dall’editoriale di accompagnamento è una comprensione più sfumata dell’anedonia. Le scale utilizzate in diversi degli studi per misurare l’anedonia esaminavano caratteristiche specifiche e sfumate del fenomeno.
- L’anedonia anticipatoria è l’incapacità di guardare con favore a un futuro piacere ipotetico ed è ritenuta correlata alla previsione della ricompensa e alla motivazione mediate dalla dopamina. I pazienti con anedonia anticipatoria non riescono a immaginarsi mentre si godono qualcosa.
- L’anedonia consumatoria è l’incapacità di provare piacere nel momento presente, ritenuta più correlata ai circuiti edonici che coinvolgono i sistemi oppioide ed endocannabinoide.
L’anedonia presenta anche altri aspetti, tra cui elementi legati allo sforzo e alla motivazione. Si scopre che la scala più comunemente utilizzata per l’anedonia esamina principalmente l’anedonia consumatoria ed esclude gli altri aspetti.
Distinguere l’anedonia nelle sue molteplici dimensioni
Comprendere lo spettro completo dell’anedonia può fornirci un quadro di riferimento utile per guidare le nostre domande ai pazienti riguardo alla loro capacità di provare piacere. I pazienti demoralizzati, ad esempio, tipicamente non riferiscono anedonia anticipatoria, suggerendo forse che i loro sistemi di previsione della ricompensa rimangano intatti, sebbene possano faticare ad avere abbastanza speranza da riuscire effettivamente a proiettarsi in un’esperienza piacevole ipotetica.
Ciò potrebbe spiegare perché tendono a non beneficiare degli antidepressivi tradizionali. È un ottimo esempio di come la comprensione di distinzioni sfumate come queste, in termini di sintomi psichiatrici specifici, aiuti a chiarire la neurobiologia e possa persino contribuire un giorno a guidare la scelta del trattamento.
Per ora, sono entusiasta di vedere come si evolveranno le cose riguardo agli antinfiammatori e alla depressione nei prossimi anni, e non mi sorprenderebbe tornare qui tra un po’ di tempo ad annunciare che siamo finalmente pronti a iniziare a incorporare tali trattamenti in modo mirato.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Naoise Mac Giollabhui, Ph.D., Annelise A. Madison, Ph.D., Melis Lydston, M.L.S., Emma Lenoel Quang, Andrew H. Miller, M.D., and Richard T.
Objective
Studies evaluating the effect of anti-inflammatory treatment on depressive symptom severity and anhedonia in depressed individuals report mixed results. In this preregistered systematic review and meta-analysis, the authors evaluated whether anti-inflammatory treatments, compared to placebo, reduce anhedonia and depressive symptom severity in depressed individuals with an inflammatory phenotype.
Methods
The authors included randomized controlled trials of pharmacological anti-inflammatory treatments that assessed anhedonia or depressive symptom severity and recruited depressed individuals with an inflammatory phenotype or measured baseline inflammatory biomarkers that permitted post hoc analysis. A search was conducted in February 2025 of MEDLINE, Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and PsycINFO. Multiple reviewers independently applied criteria, and discrepancies were resolved via consensus. Two reviewers independently extracted data and cross-checked for errors.
Results
In randomized controlled trials (k=11) using an established cutoff for elevated inflammation (C-reactive protein ≥2 mg/L), both anhedonia (Hedges’ g=0.40, 95% CI=0.08, 0.71) and depressive symptoms (Hedges’ g=0.35, 95% CI=0.05, 0.64) were reduced, but no differences in treatment response (relative risk=1.28, 95% CI=0.997, 1.64) or remission rates (relative risk=1.18, 95% CI=0.71, 1.95) were observed. Results did not vary by clinical, interventional, or demographic characteristics.
Conclusions
Anti-inflammatory treatments may be safe and effective at reducing depressive symptoms and anhedonia in depressed individuals with heightened inflammation. Not accounting for inflammatory status may help explain prior mixed findings.
Riferimento bibliografico
Mac Giollabhui, N.; Madison, A.; Lydston, M.; Lenoel Quang, E.; Miller, A. & Liu, R. (2026). Effect of Anti-Inflammatory Treatment on Depressive Symptom Severity and Anhedonia in Depressed Individuals With Elevated Inflammation: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. American Journal of Psychiatry; 183(1):70-79.
