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Tranquillizzazione rapida in contesto d’emergenza
La gestione dell’agitazione acuta in pronto soccorso è uno degli scenari più impegnativi della psichiatria, e il disaccordo sull’approccio ottimale è notevole. Nei contesti d’emergenza l’affettività è spesso molto intensa intorno a pazienti che urlano, colpiscono e risultano in generale dirompenti. Le raccomandazioni precedenti hanno suggerito di tutto, dall’Haldol EV alla ketamina, dal droperidolo e Versed alla ziprasidone IM, fino persino al risperidone orale come strategie di prima linea.
Ogni ospedale in cui ho lavorato ha privilegiato un approccio diverso. Con frustrazione, gli psichiatri spesso non guidano lo sviluppo degli algoritmi per l’agitazione e talvolta non vi sono nemmeno coinvolti. Gli studi sulla gestione dell’agitazione offrono frequentemente raccomandazioni contrastanti, e la maggior parte non tiene conto di fattori che risultano importanti per gli psichiatri, come la comprensione del fattore scatenante dell’agitazione.
In questo contesto, le analisi aggregate di più studi potrebbero rappresentare un modo utile per comprendere il panorama complessivo della letteratura. Lo studio di oggi, recentemente pubblicato su Lancet Psychiatry, è una network meta-analisi che esamina l’efficacia e la sicurezza degli approcci per la tranquillizzazione rapida nei contesti d’emergenza.
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Leggere le classifiche di rete con cautela
Le network meta-analisi stanno acquisendo visibilità crescente in psichiatria. Sono stati pubblicati di recente alcuni esempi davvero importanti dallo stesso gruppo che ha pubblicato lo studio di oggi, che hanno confrontato la sicurezza e l’efficacia di antipsicotici o antidepressivi, stratificando poi gli agenti in base alla loro propensione relativa a causare vari effetti collaterali.
Il principale punto di forza di una network meta-analisi è la capacità di confrontare simultaneamente tutti gli interventi disponibili per una data indicazione e di classificarli, fornendo evidenze laddove non siano disponibili trial testa a testa diretti. D’altro canto, è importante tenere presente che, specialmente dove le reti sono scarsamente connesse (cioè dove i trattamenti sono collegati da un solo piccolo trial), le stime possono essere imprecise e la classificazione può risultare inaffidabile. Dovremmo tenerlo a mente mentre approfondiamo lo studio di oggi.
Trial di sedazione rapida testa a testa
La network meta-analisi di oggi ha incluso trial randomizzati controllati che confrontavano trattamenti intramuscolari o endovenosi utilizzati per la gestione dell’agitazione in contesti d’emergenza. Gli autori hanno specificamente esaminato trial in cui gli agenti erano mirati a ottenere la sedazione entro 15-30 minuti, e in cui la sedazione era valutata intorno ai 20 minuti e non oltre i 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco.
Sono stati esclusi i trial focalizzati su un’eziologia specifica dell’agitazione, come il delirium, così come gli studi condotti su bambini o anziani. Sono stati esclusi anche i trial controllati con placebo, per cui l’analisi ha preso in considerazione solo i trial testa a testa che coinvolgevano almeno due farmaci o combinazioni diversi.
Lo studio ha infine incluso 13 trial che coinvolgevano circa 2.700 pazienti. Il 58 % degli individui inclusi era di sesso maschile, e l’età media era di 36 anni.
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La monoterapia con aloperidolo ha ottenuto risultati scarsi
Il risultato principale di questa network meta-analisi è stato che le probabilità di ottenere la sedazione entro 30 minuti per l’agitazione moderata erano più elevate con diversi approcci rispetto al solo aloperidolo:
- Combinazioni antipsicotico-benzodiazepina
- Benzodiazepine da sole
- Altri antipsicotici da soli
Per l’agitazione severa, anche le combinazioni antipsicotico-benzodiazepina sono risultate associate a probabilità più elevate di ottenere la sedazione rispetto all’aloperidolo. In altre parole, la monoterapia con Haldol non ha ottenuto buoni risultati in questo studio.
Sul fronte della sicurezza, la monoterapia con Haldol è stata associata a un rischio più elevato di effetti collaterali extrapiramidali (EPS), e le benzodiazepine (da sole o in combinazione) sono state associate a un rischio più elevato di ipotensione.
Il livello di confidenza è stato valutato come molto basso
Alla luce di questi risultati, dovremmo smettere di usare l’Haldol per l’agitazione? È importante innanzitutto inquadrare questi risultati in un contesto più ampio e considerare alcuni limiti importanti di questo particolare studio.
Anzitutto, il livello di confidenza nei risultati odierni è stato valutato come molto basso. Ciò è legato in parte alla scarsità di collegamenti tra gli agenti utilizzati nei singoli studi e all’eterogeneità degli studi stessi. Gli odds ratio in molti dei confronti qui presentati hanno intervalli molto ampi, il che testimonia l’imprecisione. Solo su questa base, sarei molto cauto nell’aderire pienamente alle affermazioni roboanti che accompagnano questo articolo.
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Il contesto e la via di somministrazione confondono il confronto
Un altro limite significativo riguarda il contesto e la via di somministrazione. L’Haldol è stato studiato principalmente in contesti di emergenza psichiatrica, mentre le combinazioni antipsicotico-benzodiazepina sono state studiate prevalentemente in contesti di pronto soccorso generale. Questi contesti possono avere popolazioni di pazienti molto diverse, ed è plausibile che i pazienti del pronto soccorso generale presentino più frequentemente altre condizioni mediche che potrebbero contribuire alla sedazione.
Inoltre, l’Haldol è stato somministrato prevalentemente per via intramuscolare in questi studi, mentre gli altri farmaci sono stati spesso somministrati per via endovenosa. Questa differenza avrebbe ovviamente un impatto enorme sul risultato principale relativo al tempo alla sedazione. Vale anche la pena notare che l’aloperidolo IM è associato a elevati tassi di EPS, mentre l’Haldol EV, per ragioni che non comprendiamo del tutto, non lo è.
Un ultimo punto è che gli agenti sono stati essenzialmente suddivisi in Haldol e tutto il resto, con il gruppo «tutto il resto» accorpato e considerato come un’unica entità. Ciò introduce la possibilità che un singolo agente all’interno di quel gruppo spieghi la maggior parte della performance migliore, e rende molto difficile confrontare i singoli agenti con l’Haldol.
Tutto ciò per dire che prendo questi risultati con le pinze. Non sono certo che da questi dati si possano trarre conclusioni davvero significative o che ci insegnino qualcosa di nuovo.
La velocità di sedazione potrebbe essere l’endpoint sbagliato per la psichiatria
Supponiamo tuttavia per un momento che questi risultati siano reali e che l’Haldol davvero abbia prestazioni peggiori rispetto ad altri agenti o combinazioni. Smetterei di utilizzarlo?
Ecco un aspetto davvero importante da ricordare riguardo agli studi sull’agitazione: la maggior parte utilizza un endpoint simile: il tempo alla sedazione o il tempo alla tranquillizzazione. Lo studio di oggi ha specificamente esaminato agenti mirati a ottenere la sedazione entro 15-30 minuti.
Questo ha perfettamente senso se lo si considera dal punto di vista del medico di medicina d’urgenza. Se si ha un paziente agitato in pronto soccorso che urla e colpisce, l’obiettivo primario è sedarlo per poterlo esaminare e valutare correttamente per eventuali problemi medici acuti. Questo è il motivo per cui i medici di medicina d’urgenza privilegiano spesso opzioni che forniscono una sedazione immediata, e perché farmaci come la ketamina e il midazolam, un tempo utilizzati principalmente in contesti anestesiologici, trovano sempre più spazio negli algoritmi ufficiali per l’agitazione in medicina d’urgenza. Più velocemente un farmaco mette fuori combattimento qualcuno, migliore è la sua performance in questi studi.
Tuttavia, come psichiatri che lavorano in pronto soccorso, i nostri obiettivi sono spesso diversi, e talvolta in contrasto, rispetto a quelli dei medici di medicina d’urgenza. Naturalmente anche noi vogliamo che la persona sia più calma per poter condurre un colloquio, ma non la vogliamo così sedata da non poter partecipare. Infatti, poche cose frustrano gli psichiatri del pronto soccorso più che essere chiamati a visitare un paziente completamente stordito e incapace di rispondere a qualsiasi domanda.
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Trattare il fattore scatenante dell’agitazione
Inoltre, il nostro obiettivo primario è trattare il fattore scatenante sottostante dell’agitazione, che può essere ansia, psicosi, astinenza o qualcos’altro completamente diverso, a seconda della presentazione clinica. In questo senso, tendiamo ad adottare un approccio meno standardizzato e più mirato nella gestione dell’agitazione.
Se l’agitazione di qualcuno è determinata da una riacutizzazione di un disturbo primario del pensiero, perché dovrei voler usare un farmaco come il midazolam o la ketamina che non farà nulla per la sua psicosi e potrebbe persino peggiorarla? Se agisco in modo ponderato, preferirei somministrare qualcosa che inizi a trattare la psicosi, alleviando al contempo la paura e aiutando a calmare il paziente. In quel caso prenderei ancora fortemente in considerazione l’Haldol, anche sapendo che potrebbe impiegare un po’ più di tempo ad agire.
Potrei certamente considerare di aggiungere un po’ di lorazepam, in modo che l’Haldol possa potenziare l’effetto sedativo della benzodiazepina. Nel caso di psicosi primaria, questo sembra a basso rischio. Anzi, nel paziente maniacale, la benzodiazepina probabilmente si aggiunge all’effetto terapeutico.
D’altra parte, se ritengo che l’agitazione sia determinata da delirium, ci penserei due volte prima di aggiungere quella benzodiazepina all’Haldol. Questo non significa che non lo farei mai; non sono certamente un assolutista nel ritenere che le benzodiazepine siano dannose nel delirium, e talvolta un po’ di benzodiazepina, somministrata in combinazione con l’Haldol e usata con giudizio, contribuisce notevolmente a calmare il paziente. Ma in quel caso probabilmente proverei prima l’Haldol da solo, e di certo non utilizzerei mai ketamina o midazolam per un paziente delirante e agitato.
E l’olanzapina? Penso che sia un’alternativa ragionevole all’Haldol in molti casi. Dobbiamo solo tenere presente che non può essere combinata direttamente con una benzodiazepina, a causa di quell’avviso in qualche modo controverso riguardo alla depressione cardiopolmonare, e che nei pazienti deliranti comporta un elevato carico anticolinergico, specialmente con dosaggi ripetuti.
Eliminare il terzo agente anticolinergico
Un’ultima cosa da sottolineare. Quando mi sono formato a metà degli anni 2000, esisteva una terza componente nel tradizionale cocktail per l’agitazione in pronto soccorso. Utilizzavamo un 5-2-1 o un 5-2-50: il 5 era l’Haldol, il 2 era il lorazepam, e l’1 era la Cogentin, mentre il 50 era il Benadryl, uno di questi due come terzo agente. L’idea era che un agente anticolinergico avrebbe ulteriormente mitigato il rischio di eventi distonici con l’Haldol.
Più di recente, il nostro pronto soccorso si è allontanato dall’aggiunta di quella componente anticolinergica, e credo effettivamente che sia un cambiamento positivo. Sono rimasto piacevolmente sorpreso nello scoprire che non è davvero necessaria, e la sua rimozione non sembra aver portato a tassi più elevati di EPS. Immagino che ciò sia in parte dovuto al fatto che la presenza della benzodiazepina sia probabilmente già di per sé in qualche misura protettiva.
Di fatto, l’uso di due agenti invece di tre ha probabilmente portato a una sedazione meno prolungata, o a uno stordimento meno marcato dei pazienti, il che consente rivalutazioni più rapide dopo la somministrazione del farmaco. Quindi, se utilizza ancora quella terza componente, potrebbe provare ad abbandonarla e verificare se nota una differenza.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis
Spyridon Siafis; Frederik Philipona; Nobuyuki Nomura, et al
Background
Several medications are available for rapid tranquilisation in psychomotor agitation, but choosing among them varies across local practices and this variation is compounded by inconsistent guidelines. We performed a systematic review with individual participant data network meta-analysis to inform evidence-based recommendations.
Methods
In this systematic review and individual participant data meta-analysis, we searched multiple databases from database inception to Nov 14, 2025, for randomised trials comparing intramuscular or intravenous treatments for rapid tranquilisation (primary outcome defined as sedation within 15-30 min) in patients with psychomotor agitation in general or psychiatric emergency settings. Anonymised individual participant data were collected and harmonised into a common dataset. Risk of bias was assessed using the RoB 2 tool. We performed Bayesian one-stage random-effects individual participant data network meta-regressions, accounting for between-study heterogeneity, drug classes, prognostic factors, and subgroup effects based on agitation severity. We combined individual participant data and aggregate data to evaluate side-effects. Confidence in the evidence was assessed using the Confidence In Network Meta Analysis (CINeMA) framework. People with lived experience were involved in the design and interpretation of the findings. The protocol was registered with PROSPERO (CRD42023402365).
Findings
We included 18 trials across eight regions (3411 participants; 1988 [58·3%] men, 1423 [41·7%] women; mean age 36·0 [SD 11·7] years), of which 13 trials (2705 participants) provided individual participant data for antipsychotics, benzodiazepines, and their combination. In moderate agitation, odds of achieving sedation relative to haloperidol monotherapy were higher with antipsychotic-benzodiazepine combinations (odds ratio [OR] 12·93, 95% credible interval [95% CrI] 3·00-50·91; relative risk [RR] 1·58), benzodiazepines (5·52, 1·37-21·02; 1·49), and other antipsychotics (4·54, 1·35-14·45; 1·45). In severe agitation, antipsychotic-benzodiazepine combinations were more effective than haloperidol (4·86, 1·28-17·54; 1·73), whereas results were uncertain for benzodiazepines (2·09, 0·58-6·99; 1·38) and other antipsychotics (1·70, 0·62-4·59; 1·28). Confidence in these estimates was very low, mainly due to imprecision and heterogeneity. Haloperidol monotherapy was associated with higher risk of extrapyramidal side-effects and benzodiazepines, alone or in combination, with hypotension.
Interpretation
Antipsychotic-benzodiazepine combinations might be among the most effective options for rapid tranquilisation in patients with psychomotor agitation but carry a risk of hypotension, whereas haloperidol monotherapy appeared among the least effective and is associated with extrapyramidal side-effects. These findings should be contextualised to the specific setting and patient characteristics, including the underlying agitation aetiology. Large trials are needed to provide more precise recommendations.
Funding
German Ministry of Research, Technology and Space and Swiss National Science Foundation.
Riferimento bibliografico
Siafis, S.; Philipona, F.; Nomura, N.; Milosavljević, F.; Chalkou, K.; Schneider-Thoma, J. et al. (2026). Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis. Lancet Psychiatry; 13(7):567-580.
