Diapositive e trascrizione
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Passiamo ora al video 6: Gli agenti glutamatergici nel trattamento del DOC.
Riferimenti bibliografici:
- Robert Hudak, M.D.
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Gli agenti glutamatergici sono diventati sempre più utilizzati nelle strategie di trattamento del DOC. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. I primi indizi di un possibile coinvolgimento del glutammato nel DOC sono emersi da studi genetici condotti circa vent’anni fa, che hanno implicato il trasportatore SLC1A1. Anche studi su modelli animali hanno evidenziato il ruolo della proteina sinaptica SAPAP3, anch’essa correlata al glutammato. A questi si aggiungono dati di neuroimaging e neurochimici che supportano l’ipotesi di un’alterazione glutamatergica nel DOC.
Riferimenti bibliografici:
- Coelho, D. R. A., Yang, C., Suriaga, A., et al. (2025). Glutamatergic medications for obsessive-compulsive and related disorders: A systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open, 8(1), e2452963. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.52963
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Uno dei farmaci più comunemente utilizzati oggi è la memantina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA, approvato per il trattamento della malattia di Alzheimer. Uno dei primissimi studi ha mostrato che 6 pazienti su 14 hanno risposto al trattamento. Si trattava di una serie di casi in cui la memantina è stata somministrata a 14 pazienti: 6 hanno risposto. Come si può osservare, i responder hanno mostrato una riduzione della Y-BOCS nettamente superiore rispetto ai non responder. Quindi, chi risponde alla memantina tende a farlo in modo piuttosto marcato.
Riferimenti bibliografici:
- Aboujaoude, E., Barry, J. J., & Gamel, N. (2009). Memantine augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an open-label trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(1), 51–55. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e318192e9a4
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In uno studio in singolo cieco condotto nell’ambito di un programma residenziale intensivo presso l’OCD Institute, 44 pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: 22 hanno ricevuto memantina. Nel gruppo trattato con memantina si è osservata una riduzione della Y-BOCS significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo. Il 35% dei pazienti trattati con memantina è stato valutato come molto migliorato, contro solo il 7,1% dei soggetti di controllo. Quindi, sebbene la riduzione della Y-BOCS non sembri particolarmente ampia, il miglioramento clinico misurato con la CGI è stato in realtà piuttosto rilevante. Questo accade spesso nel DOC: anche piccole variazioni della Y-BOCS possono tradursi in un miglioramento clinico significativo per il paziente.
Riferimenti bibliografici:
- Stewart, S. E., Jenike, E. A., Hezel, D. M., Stack, D. E., Dodman, N. H., Shuster, L., & Jenike, M. A. (2010). A single-blinded case-control study of memantine in severe obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 30(1), 34-39. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181c856de
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In sintesi, la memantina ha dimostrato la propria efficacia in due studi randomizzati controllati con placebo in doppio cieco: uno condotto su pazienti resistenti al trattamento e uno su pazienti responsivi. La memantina funziona quindi in entrambe le popolazioni. Il dosaggio minimo raccomandato è di 20 mg al giorno, con la possibilità di arrivare fino a 40 mg al giorno.
Riferimenti bibliografici:
- Aboujaoude, E., Barry, J. J., & Gamel, N. (2009). Memantine augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an open-label trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 29(1), 51–55. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e318192e9a4
- Stewart, S. E., Jenike, E. A., Hezel, D. M., Stack, D. E., Dodman, N. H., Shuster, L., & Jenike, M. A. (2010). A single-blinded case-control study of memantine in severe obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, 30(1), 34-39. https://doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181c856de
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La memantina può essere particolarmente utile per le compulsioni. Molti pazienti riferiscono che le ossessioni rimangono invariate, ma che non avvertono più la forte spinta ad agire la compulsione. Per questo motivo, è diventata la mia prima scelta come farmaco di potenziamento, al di fuori della clomipramina, grazie alla buona risposta clinica e all’ottimo profilo di tollerabilità. Gli effetti collaterali sono meno frequenti rispetto agli antipsicotici di seconda generazione, anche se le evidenze disponibili per la memantina sono ancora inferiori rispetto a quelle per gli antipsicotici di seconda generazione. È proprio per questo che la ritengo un’opzione migliore come farmaco di potenziamento di prima o seconda linea.
Riferimenti bibliografici:
- Grant, J. E., Chesivoir, E., Valle, S., Ehsan, D., & Chamberlain, S. R. (2023). Double-blind placebo-controlled study of memantine in trichotillomania and skin-picking disorder. The American Journal of Psychiatry, 180(5), 348–356. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220737
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Un singolo studio ha dimostrato che la memantina è più efficace dei farmaci alternativi per i comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo, come il picking cutaneo, la tricotillomania e altri comportamenti simili. In questi casi, si può preferire la memantina rispetto alla NAC, poiché trattandosi di un farmaco da prescrizione è possibile garantire una formulazione più controllata rispetto a quanto si acquista come farmaco da banco.
Riferimenti bibliografici:
- Grant, J. E., Chesivoir, E., Valle, S., Ehsan, D., & Chamberlain, S. R. (2023). Double-blind placebo-controlled study of memantine in trichotillomania and skin-picking disorder. The American Journal of Psychiatry, 180(5), 348–356. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.20220737
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Un altro farmaco glutamatergico con buone evidenze nel DOC è il riluzolo. Il riluzolo è un bloccante dei canali del calcio e del sodio, approvato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica. Inibisce il rilascio sinaptico di glutammato e ne potenzia il reuptake da parte degli astrociti.
Riferimenti bibliografici:
- Pittenger, C., Bloch, M. H., Wasylink, S., Billingslea, E., Simpson, R., Jakubovski, E., Kelmendi, B., Sanacora, G., & Coric, V. (2015). Riluzole augmentation in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: A pilot randomized placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(8), 1075–1084. https://doi.org/10.4088/JCP.14m09123
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Con il riluzolo, un aspetto importante da considerare è la necessità di monitorare mensilmente le transaminasi. Gli enzimi epatici tendono spesso ad aumentare con questo farmaco, ed è necessario verificare che si normalizzino nel tempo. Si tratta di un’elevazione generalmente transitoria: il monitoraggio viene effettuato una volta al mese per i primi tre mesi, poi ogni tre mesi per un anno, e successivamente a intervalli periodici. Personalmente, continuo a monitorare mensilmente o almeno ogni tre mesi finché le transaminasi non rientrano nei valori basali, dopodiché proseguo con controlli periodici.
Riferimenti bibliografici:
- Pittenger, C., Bloch, M. H., Wasylink, S., Billingslea, E., Simpson, R., Jakubovski, E., Kelmendi, B., Sanacora, G., & Coric, V. (2015). Riluzole augmentation in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: A pilot randomized placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(8), 1075–1084. https://doi.org/10.4088/JCP.14m09123
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Il riluzolo ha dimostrato efficacia sia in serie di casi che in studi in aperto, e ha mostrato risultati positivi in un trial randomizzato controllato. È interessante notare che in un sottogruppo di pazienti il farmaco ha agito esclusivamente sulle ossessioni, mentre nell’altro sottogruppo non ha prodotto effetti. Sembra essere efficace anche nei bambini, ma curiosamente il riluzolo non è risultato efficace come terapia aggiuntiva in età pediatrica, bensì solo come monoterapia. Negli adulti, invece, si è dimostrato efficace come potenziamento degli SSRI. Migliora anche l’umore e l’ansia, oltre alle ossessioni, ed è generalmente ben tollerato, fatta eccezione per l’effetto sulle transaminasi.
Riferimenti bibliografici:
- Coelho, D. R. A., Yang, C., Suriaga, A., et al. (2025). Glutamatergic medications for obsessive-compulsive and related disorders: A systematic review and meta-analysis. JAMA Network Open, 8(1), e2452963. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.52963
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Esistono risultati favorevoli provenienti da studi in aperto e serie di casi. In un trial in aperto della durata di 12 settimane con 100 mg al giorno, 7 pazienti su 13 hanno risposto alla dose standard di 100 mg, alcuni fino a 200 mg, con una riduzione della Y-BOCS superiore al 35% e senza effetti avversi significativi.
Riferimenti bibliografici:
- Coric, V., Taskiran, S., Pittenger, C., Wasylink, S., Mathalon, D. H., Valentine, G., Saksa, J., Wu, Y. T., Gueorguieva, R., Sanacora, G., Malison, R. T., & Krystal, J. H. (2005). Riluzole augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: an open-label trial. Biological Psychiatry, 58(5), 424-428. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.04.043
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In un altro studio sul riluzolo, 4 pazienti su 6 trattati con 100 mg al giorno hanno mostrato una riduzione della Y-BOCS superiore al 39%, un miglioramento davvero significativo. Tuttavia, in un successivo trial randomizzato controllato in doppio cieco, non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa.
Riferimenti bibliografici:
- Grant, P., Lougee, L., Hirschtritt, M., & Swedo, S. E. (2007). An open-label trial of riluzole, a glutamate antagonist, in children with treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 17(6), 761–767. https://doi.org/10.1089/cap.2007.0021
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Lo studio condotto su bambini resistenti al trattamento ha incluso un numero considerevole di partecipanti, di cui 17 con comorbilità autistica. L’85% ha completato il trial. Nel gruppo trattato con riluzolo, la Y-BOCS è scesa da 27 a poco meno di 22; nel gruppo placebo, da 29 a 22,5. Si tratta quindi di una riduzione piuttosto significativa anche nel gruppo placebo, con un numero di responder sostanzialmente simile nei due gruppi. Un dato importante da sottolineare è che gli agenti glutamatergici non agiscono allo stesso modo nei bambini e negli adulti, e nel complesso i dati sembrano essere più consistenti nella popolazione adulta.
Riferimenti bibliografici:
- Grant, P. J., Joseph, L. A., Farmer, C. A., Luckenbaugh, D. A., Lougee, L. C., Zarate, C. A., Jr, & Swedo, S. E. (2014). 12-week, placebo-controlled trial of add-on riluzole in the treatment of childhood-onset obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology, 39(6), 1453–1459. https://doi.org/10.1038/npp.2013.343
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Parliamo ora della N-acetilcisteina. Si tratta di un derivato aminoacidico che modula la trasmissione glutamatergica, ampiamente utilizzata durante la specializzazione nella sua forma inalatoria per il trattamento del sovradosaggio da paracetamolo. È importante sottolineare che i trial randomizzati controllati che ne hanno valutato l’impiego come potenziamento nel DOC hanno prodotto risultati contrastanti o negativi.
Riferimenti bibliografici:
- Costa, D. L. C., Diniz, J. B., Requena, G., Joaquim, M. A., Pittenger, C., Bloch, M. H., Miguel, E. C., & Shavitt, R. G. (2017). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of N-acetylcysteine augmentation for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e766–e773. https://doi.org/10.4088/JCP.16m11101
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Diapositiva 15 di 27
La NAC ha invece dimostrato efficacia nei comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo, per cui può essere utilizzata in questo contesto. Tuttavia, al momento non la raccomandiamo per il DOC. Nella mia pratica clinica, tendo a preferire la memantina rispetto alla NAC anche per i comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo, poiché essendo un farmaco da prescrizione offre maggiori garanzie sulla qualità della formulazione.
Riferimenti bibliografici:
- Costa, D. L. C., Diniz, J. B., Requena, G., Joaquim, M. A., Pittenger, C., Bloch, M. H., Miguel, E. C., & Shavitt, R. G. (2017). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of N-acetylcysteine augmentation for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(7), e766–e773. https://doi.org/10.4088/JCP.16m11101
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Un altro agente glutamatergico che è stato studiato è la D-cicloserina. Originariamente utilizzata come farmaco antitubercolare, sembra in grado di accelerare l’apprendimento dell’estinzione. Il profilo di tollerabilità è generalmente buono, con disturbi gastrointestinali, vertigini e ansia come principali effetti collaterali.
Riferimenti bibliografici:
- Kvale, G., Hansen, B., Hagen, K., Abramowitz, J. S., Børtveit, T., Craske, M. G., Franklin, M. E., Haseth, S., Himle, J. A., Hystad, S., Kristensen, U. B., Launes, G., Lund, A., Solem, S., & Öst, L. G. (2020). Effect of D-cycloserine on the effect of concentrated exposure and response prevention in difficult-to-treat obsessive-compulsive disorder: A randomized clinical trial. JAMA Network Open, 3(8), e2013249. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13249
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Diapositiva 17 di 27
Sono stati condotti diversi studi sulla D-cicloserina. In uno studio del 2020, sono state somministrate dosi di 100 o 250 mg a pranzo, nel mezzo di una sessione intensiva di ERP della durata di quattro giorni. Non sono emerse differenze rispetto al placebo, probabilmente perché l’intensità del programma di ERP ha oscurato l’eventuale effetto della D-cicloserina.
Riferimenti bibliografici:
- Kvale, G., Hansen, B., Hagen, K., Abramowitz, J. S., Børtveit, T., Craske, M. G., Franklin, M. E., Haseth, S., Himle, J. A., Hystad, S., Kristensen, U. B., Launes, G., Lund, A., Solem, S., & Öst, L. G. (2020). Effect of D-cycloserine on the effect of concentrated exposure and response prevention in difficult-to-treat obsessive-compulsive disorder: A randomized clinical trial. JAMA Network Open, 3(8), e2013249. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13249
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Sono stati sperimentati numerosi protocolli diversi con la D-cicloserina. Alcuni studi hanno mostrato un vantaggio quando il farmaco viene somministrato prima o durante il trattamento, con una risposta più rapida all’ERP. Tuttavia, questo beneficio scompare con il proseguimento della terapia. In altre parole, anche nel migliore dei casi, la D-cicloserina sembra accelerare la risposta iniziale all’ERP, ma il risultato finale non differisce da quello dei pazienti che non la assumono. Al momento non esiste ancora un protocollo standardizzato per quanto riguarda i tempi di somministrazione e il dosaggio. Per questo motivo, il farmaco non è ancora pronto per l’uso clinico routinario e dovrebbe essere impiegato esclusivamente nell’ambito di studi di ricerca; risulta inoltre meno accessibile in età pediatrica.
Riferimenti bibliografici:
- Kvale, G., Hansen, B., Hagen, K., Abramowitz, J. S., Børtveit, T., Craske, M. G., Franklin, M. E., Haseth, S., Himle, J. A., Hystad, S., Kristensen, U. B., Launes, G., Lund, A., Solem, S., & Öst, L. G. (2020). Effect of D-cycloserine on the effect of concentrated exposure and response prevention in difficult-to-treat obsessive-compulsive disorder: A randomized clinical trial. JAMA Network Open, 3(8), e2013249. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.13249
- Andersson, E., Hedman, E., Enander, J., et al. (2015). d-Cycloserine vs placebo as adjunct to cognitive behavioral therapy for obsessive-compulsive disorder and interaction with antidepressants: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 72(7), 659-667. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2015.0546
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Diapositiva 19 di 27
Un altro farmaco glutamatergico che sta mostrando dati promettenti è la lamotrigina, un anticonvulsivante con proprietà anti-glutamatergiche. Un trial randomizzato controllato in doppio cieco ha dimostrato un miglioramento significativo nel gruppo trattato rispetto al placebo, con un valore di p pari a 0,015.
Riferimenti bibliografici:
- Khalkhali, M., Aram, S., Zarrabi, H., Kafie, M., & Heidarzadeh, A. (2016). Lamotrigine augmentation versus placebo in serotonin reuptake inhibitors-resistant obsessive-compulsive disorder: A randomized controlled trial. Iranian Journal of Psychiatry, 11(2), 104–114.
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Un secondo trial randomizzato controllato in doppio cieco, con 33 completatori, ha evidenziato un miglioramento clinico globale significativo nel gruppo attivo. I pazienti con disturbo schizoaffettivo in comorbilità potrebbero mostrare un beneficio ancora maggiore, anche se al momento sono necessari ulteriori studi.
Riferimenti bibliografici:
- Bruno, A., Micò, U., Pandolfo, G., Mallamace, D., Abenavoli, E., Di Nardo, F., D'Arrigo, C., Spina, E., Zoccali, R. A., & Muscatello, M. R. (2012). Lamotrigine augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Journal of Psychopharmacology, 26(11), 1456–1462. https://doi.org/10.1177/0269881111431751
- Poyurovsky, M., Glick, I., & Koran, L. (2008). Lamotrigine augmentation in schizophrenia and schizoaffective patients with obsessive-compulsive symptoms. Journal of Psychopharmacology, 24(6), 861-866. https://doi.org/10.1177/0269881108099215
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Diapositiva 21 di 27
Esistono solo questi due piccoli studi sulla lamotrigina. Sembra che possa essere efficace come farmaco di potenziamento degli SSRI, ma appare particolarmente indicata in presenza di disturbi dell’umore o psicotici in comorbilità. Nella mia pratica, considero il potenziamento con lamotrigina soprattutto quando i pazienti presentano un disturbo bipolare o una schizofrenia in comorbilità.
Riferimenti bibliografici:
- Pittenger, C., Brennan, B. P., Koran, L., Mathews, C. A., Nestadt, G., Pato, M., Phillips, K. A., Rodriguez, C. I., Simpson, H. B., Skapinakis, P., Stein, D. J., & Storch, E. A. (2021). Specialty knowledge and competency standards for pharmacotherapy for adult obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 300, 113853. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2021.113853
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Tra gli altri farmaci glutamatergici studiati vi è la ketamina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA. La ketamina sembra avere un effetto anti-ossessivo piuttosto marcato, ma relativamente transitorio, simile al suo effetto antidepressivo. Vi è un possibile beneficio nei pazienti non in trattamento farmacologico, mentre nei pazienti già in terapia con SSRI il beneficio sembra minimo. Negli studi iniziali, ha inoltre indotto ideazione suicidaria in alcuni pazienti.
Riferimenti bibliografici:
- Rodriguez, C. I., Kegeles, L. S., Levinson, A., Feng, T., Marcus, S. M., Vermes, D., Flood, P., & Simpson, H. B. (2013). Randomized controlled crossover trial of ketamine in obsessive-compulsive disorder: proof-of-concept. Neuropsychopharmacology, 38(12), 2475–2483. https://doi.org/10.1038/npp.2013.150
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Diapositiva 23 di 27
I dati disponibili sull’esketamina, la formulazione somministrabile in ambulatorio, sono ancora molto limitati. Per questi motivi, al momento non raccomandiamo l’uso della ketamina al di fuori di contesti di ricerca.
Riferimenti bibliografici:
- Martinotti, G., Chiappini, S., Pettorruso, M., Mosca, A., Miuli, A., Di Carlo, F., D'Andrea, G., Collevecchio, R., Di Muzio, I., Sensi, S. L., & Di Giannantonio, M. (2021). Therapeutic potentials of ketamine and esketamine in obsessive-compulsive disorder (OCD), substance use disorders (SUD) and eating disorders (ED): A review of the current literature. Brain Sciences, 11(7), 856. https://doi.org/10.3390/brainsci11070856
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Tra gli altri farmaci glutamatergici studiati vi è il topiramato. Un piccolo trial randomizzato controllato ha mostrato una riduzione della Y-BOCS, ma un secondo studio non ha evidenziato alcun miglioramento statisticamente significativo. A causa del profilo di effetti collaterali, il topiramato non viene generalmente utilizzato né raccomandato.
Riferimenti bibliografici:
- Mowla, A., Khajeian, A. M., Sahraian, A., Chohedri, A. H., & Kashkoli, F. (2010). Topiramate augmentation in resistant OCD: A double-blind placebo-controlled clinical trial. CNS Spectrums, 15(11), 613–617. https://doi.org/10.1017/S1092852912000065
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Diapositiva 25 di 27
Il pregabalin è stato valutato solo in serie di casi e studi in aperto, con dati insufficienti per raccomandarne l’uso come agente glutamatergico. Il gabapentin è stato anch’esso studiato, con un trial che ha prodotto risultati negativi nel DOC. Purtroppo, osservo ancora un utilizzo frequente del gabapentin nonostante l’assenza di evidenze a supporto e la presenza di uno studio con esito negativo. Non è quindi raccomandato nel trattamento del DOC.
Riferimenti bibliografici:
- Kayser, R. R. (2020). Pharmacotherapy for treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(5), 19ac13182. https://doi.org/10.4088/JCP.19ac13182
- Farnia, V., Gharehbaghi, H., Alikhani, M., Almasi, A., Golshani, S., Tatari, F., Davarinejad, O., Salemi, S., Sadeghi Bahmani, D., Holsboer-Trachsler, E., & Brand, S. (2018). Efficacy and tolerability of adjunctive gabapentin and memantine in obsessive compulsive disorder: Double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Journal of Psychiatric Research, 104, 137–143. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.07.008
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In sintesi, i farmaci glutamatergici necessitano di ulteriori trial randomizzati controllati per disporre di evidenze più solide. Non è detto che questi farmaci non funzionino: semplicemente, le evidenze sono ancora insufficienti perché gran parte della ricerca non è stata ancora condotta. Ritengo che un’analisi rischio-beneficio favorisca i farmaci glutamatergici rispetto agli antipsicotici. Le evidenze disponibili per questa classe di farmaci sono molto diverse tra adulti e bambini, con risultati che variano considerevolmente tra le due popolazioni.
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Diapositiva 27 di 27
La memantina e il riluzolo sono i due farmaci glutamatergici più comunemente utilizzati. Le evidenze per la lamotrigina sono in crescita, soprattutto in presenza di disturbi dell’umore o psicotici in comorbilità. Farmaci come la ketamina e la D-cicloserina non dovrebbero essere utilizzati al di fuori di contesti di ricerca. Sebbene la NAC possa essere utile nei comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo, non è indicata come potenziamento nel DOC. La memantina può essere preferita alla NAC per i comportamenti ripetitivi focalizzati sul corpo, proprio in virtù del suo status di farmaco da prescrizione. Grazie.
