Versione testuale
Semaglutide per l’aumento di peso indotto dalla clozapina
In questo Quick Take desidero trattare un importante trial clinico che potrebbe modificare il modo in cui gestiamo l’aumento di peso nei pazienti in terapia con clozapina. In particolare, esamineremo il trial COaST—acronimo di Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment—recentemente pubblicato su The Lancet Psychiatry da Dan Siskind e colleghi australiani.
L’acronimo è particolarmente azzeccato, poiché lo studio ha valutato l’agonista del GLP-1 semaglutide come trattamento aggiuntivo in pazienti con schizofrenia obesi in terapia con clozapina.
Scarica il PDF e altri file
Aumento di peso indotto dagli antipsicotici: una questione di vita o di morte
La gestione dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici e delle sue conseguenze metaboliche è fondamentale per la longevità dei nostri pazienti. Ciò è particolarmente vero per coloro che assumono antipsicotici ad alto rischio metabolico come la clozapina.
La morbilità e la mortalità iatrogene correlate agli antipsicotici—tra cui l’aumento di peso—costituiscono un fattore che si traduce, a lungo termine, in una riduzione dell’aspettativa di vita per morte prematura, principalmente da malattia cardiovascolare. Sebbene disponiamo di una certa esperienza con la metformina come trattamento adiuvante per ridurre tale rischio, essa risulta chiaramente insufficiente per la maggior parte dei pazienti.
Agonisti del GLP-1: una svolta nella gestione del peso
Gli agonisti del GLP-1 hanno rivoluzionato il trattamento del diabete e la gestione del peso nella popolazione generale. Gli agenti di seconda generazione più recenti, come il semaglutide, mostrano una maggiore efficacia rispetto ai loro predecessori.
Tuttavia, finora mancavano dati da trial clinici sull’utilizzo di questi nuovi agonisti del GLP-1 in pazienti con psicosi, poiché questi ultimi vengono tipicamente esclusi da tali studi. Il trial COaST colma questa lacuna conoscitiva.
Scarica il PDF e altri file
Studio COaST: disegno e criticità
Il trial COaST era uno studio randomizzato controllato con placebo condotto su 31 pazienti con schizofrenia in terapia con clozapina. I partecipanti hanno ricevuto semaglutide sottocutaneo settimanale al dosaggio di 2 mg oppure placebo. Lo studio era in doppio cieco, ad eccezione degli infermieri dello studio, poiché non è stato possibile reperire penne iniettabili placebo.
La carenza globale di semaglutide verificatasi in quel periodo ha comportato due limitazioni:
- È stato utilizzato il dosaggio di 2 mg anziché il consueto dosaggio di 2,4 mg indicato per l’obesità.
- Il reclutamento è terminato anticipatamente, lasciando lo studio con soli 31 partecipanti.
Il trial ha avuto una durata di 36 settimane. I partecipanti dovevano essere obesi e avere un peso stabile in terapia con clozapina—ovvero avevano già sviluppato un aumento di peso e non si trovavano più nella fase acuta di incremento ponderale. Si trattava di un trial di fase 2, poiché il semaglutide non era approvato in Australia e Nuova Zelanda per il trattamento dell’obesità al momento dello studio.
Risultati: perdita di peso sostanziale con il semaglutide
I risultati sono stati notevoli:
- Gruppo semaglutide: perdita di peso corporeo del 13,88%
- Gruppo placebo: perdita di peso corporeo dello 0,42%
Questo corrisponde a una dimensione dell’effetto di Cohen’s d pari a 1,68.
Gli endpoint secondari hanno mostrato benefici analoghi:
- L’emoglobina glicata (HbA1c) è diminuita dal 5,4% al 5% con il semaglutide
- Nessuna variazione nel gruppo placebo
L’entità della perdita di peso era paragonabile—o addirittura superiore—a quella osservata nei trial con semaglutide nella popolazione generale. Aspetto di rilievo, 2/3 dei partecipanti hanno perso almeno il 10% del peso corporeo, un risultato di notevole significato clinico a livello individuale.
Scarica il PDF e altri file
Considerazioni sulla sicurezza e sulla stabilità clinica
Data la ridotta dimensione del campione, non è possibile trarre conclusioni definitive in merito alla sicurezza. Tuttavia:
- È stata osservata diarrea, come atteso con gli agonisti del GLP-1
- Nessun peggioramento della stipsi (sebbene l’autosegnalazione risulti poco affidabile)
- Le concentrazioni ematiche di clozapina non sono risultate influenzate
- La psicopatologia è rimasta stabile o è lievemente migliorata. Questo dato è rilevante poiché gli agonisti del GLP-1 sono farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale, con effetti sui sistemi motivazionali.
Implicazioni cliniche e difficoltà di accesso
L’aggiunta del semaglutide a pazienti in terapia con clozapina affetti da obesità determina una perdita di peso significativa e appare sicura sia dal punto di vista medico che psichiatrico. La questione centrale per ogni clinico sarà: come rendere questo trattamento disponibile a tutti i pazienti nel proprio contesto lavorativo? È opportuno acquisire personalmente una competenza prescrittiva degli agonisti del GLP-1, analogamente a quanto già avviene con la metformina?
Si dispone di accesso a specialisti, oppure sarà il medico di medicina generale del paziente a prescrivere il semaglutide? Ogni soluzione sarà necessariamente locale, in funzione del contesto specifico, compresa la copertura assicurativa per il farmaco.
Scarica il PDF e altri file
Colmare il divario tra ricerca e pratica clinica
Ritengo che questo sia un trial fondamentale nel nostro settore e che dovremmo guardare con entusiasmo alla possibilità di disporre di strumenti più efficaci per aiutare i pazienti in terapia con clozapina a mantenerla in sicurezza. È evidente che trial di maggiori dimensioni sono necessari per approfondire aspetti quali una più accurata valutazione della sicurezza; tuttavia, ritengo che il risultato principale—ovvero la sostanziale perdita di peso in questo gruppo con miglioramento dell’HbA1c—sia destinato a essere confermato.
Rimane aperta, naturalmente, la questione della durabilità dei risultati e di come integrare il semaglutide con interventi comportamentali, o di come impiegarlo precocemente prima che si instauri l’aumento di peso. Tuttavia, la mia principale preoccupazione riguarda un altro aspetto: il cosiddetto divario tra ricerca e pratica clinica, ovvero il tempo necessario affinché i trattamenti basati sull’evidenza raggiungano ogni paziente nella pratica clinica ordinaria.
Temo che tra dieci anni mi ritroverò ancora a sollecitare l’utilizzo degli agonisti del GLP-1 per la gestione dell’aumento di peso indotto dalla clozapina, senza che si sia riusciti a renderli lo standard di cura con accesso garantito per chiunque desideri provarli.
Come comunità scientifica, dobbiamo trovare il modo di diffondere più rapidamente e più efficacemente i trattamenti basati sull’evidenza. Altrimenti, i nostri pazienti continueranno a essere penalizzati in termini di mortalità. Concludo con questo messaggio di advocacy—se vogliamo chiamarlo così—in favore dei nostri pazienti affetti da disturbi mentali gravi.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia
Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD
Background
People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.
Methods
COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).
Findings
166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.
Interpretation
Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.
Funding
National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.
Scarica il PDF e altri file
Riferimento bibliografico
Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.
