Depressione bipolare resistente al trattamento: il pramipexolo come terapia aggiuntiva è un'opzione?

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Pramipexolo per la depressione bipolare resistente al trattamento

La depressione bipolare può essere straordinariamente difficile da trattare. I pazienti con disturbo bipolare trascorrono circa la metà del tempo in fase sintomatica, e la grande maggioranza di questo periodo è caratterizzata da episodi depressivi.

Per molti, i trattamenti standard non offrono un sollievo sufficiente. Cosa facciamo quando abbiamo esaurito l’intera gamma di farmaci approvati dalla FDA per la depressione bipolare e il paziente continua a non rispondere?

Oggi approfondiremo un recente studio, il trial PAX-BD, che ha esplorato il pramipexolo come trattamento aggiuntivo proprio per questi pazienti.

Definizione di depressione bipolare resistente al trattamento

In questo studio, la depressione bipolare resistente al trattamento è stata definita in modo pragmatico. I pazienti non avevano risposto, non avevano tollerato o avevano rifiutato almeno due farmaci comunemente raccomandati, tra cui:

Quetiapina
Olanzapina (con o senza fluoxetina)
Lamotrigina
Lurasidone

Il problema non è di lieve entità. Circa la metà dei pazienti con depressione bipolare rimane in fase depressiva a sei mesi e un terzo rimane sintomatico per tutto l’anno. La mancata risposta, l’intolleranza o il rifiuto del trattamento contribuiscono in misura significativa al peso complessivo — economico ed emotivo — del disturbo bipolare. Gli antidepressivi, pur ampiamente utilizzati, presentano un’efficacia controversa nella depressione bipolare. Individuare opzioni efficaci e ben tollerate è pertanto cruciale.

Razionale per l’impiego del pramipexolo nella depressione bipolare

Il pramipexolo è noto come agonista dopaminergico utilizzato principalmente nel morbo di Parkinson. L’ipotesi alla base del suo utilizzo nella depressione bipolare è che questa condizione implichi uno stato ipodopaminergico. Studi preclinici indicano che il pramipexolo può aumentare la neurogenesi ippocampale — un meccanismo antidepressivo comune. E, aspetto importante, trial precedenti di dimensioni più ridotte sulla depressione bipolare avevano mostrato alcuni segnali positivi.

Il trial PAX-BD si proponeva di verificare rigorosamente questa ipotesi in un contesto più ampio e controllato con placebo.

Disegno dello studio ed esito primario

Questo trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo ha incluso pazienti con depressione bipolare di tipo I o II in trattamento attivo con stabilizzatori dell’umore quali litio, valproato, carbamazepina o lamotrigina. I partecipanti hanno ricevuto pramipexolo (fino a 2,5 mg/die) o placebo in aggiunta agli stabilizzatori già in corso. L’esito primario era la variazione dei sintomi depressivi autovalutati (QIDS-SR) a 12 settimane.

Risultati a 12 settimane: ampio effetto clinico senza significatività statistica

A 12 settimane, il gruppo trattato con pramipexolo ha mostrato una riduzione maggiore dei punteggi QIDS-SR, con una diminuzione media di 4,4 punti rispetto a una riduzione media di 2,1 punti nel gruppo placebo. Ciò rappresenta una riduzione clinicamente rilevante con una buona dimensione dell’effetto. Tuttavia, non è stata raggiunta la significatività statistica a 12 settimane.

Non mi lascerei scoraggiare da quel valore p non significativo a 12 settimane. Lo studio è stato effettivamente interrotto precocemente dal finanziatore a causa del lento arruolamento, pesantemente influenzato dalla pandemia da COVID-19.

Ciò ha comportato la randomizzazione di soli 39 partecipanti anziché del numero previsto. I ricercatori ritengono che la ridotta dimensione del campione sia la ragione più probabile per cui l’esito primario non ha raggiunto la significatività statistica, nonostante il buon miglioramento clinico osservato.

Esiti a lungo termine promettenti

Gli esiti a lungo termine si sono rivelati promettenti, sebbene i dati possano essere soggetti a bias di attrito a causa dei dropout nel corso del tempo. A 36 settimane, il pramipexolo ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dei punteggi QIDS-SR rispetto al placebo, e i tassi di risposta e remissione dalla depressione sono risultati statisticamente significativi.

I pazienti in trattamento con pramipexolo hanno inoltre mostrato miglioramenti significativi del funzionamento psicosociale a 36 e 48 settimane, con tassi di risposta e remissione superiori rispetto al placebo. È possibile che gli effetti terapeutici completi del pramipexolo si dispieghino nell’arco di un periodo più prolungato rispetto alle sole 12 settimane, il che suggerisce la necessità di trial a più lungo termine per questi pazienti.

Conclusioni limitate dalla ridotta dimensione del campione

Sebbene promettente, lo studio evidenzia anche alcune ulteriori aree che richiedono un’attenta valutazione clinica. La ridotta dimensione del campione rappresenta la principale limitazione dello studio.

L’interruzione precoce ha portato a numeri molto esigui ai successivi time-point di follow-up, e la dimensione ridotta potrebbe aver contribuito a squilibri basali nelle caratteristiche dei pazienti tra i gruppi. Pertanto, sebbene i risultati a lungo termine siano statisticamente significativi, provengono da un sottoinsieme molto più ristretto di partecipanti che hanno completato un follow-up più prolungato nel trial.

Considerazioni sulla sicurezza: rischio di ipomania e mania

Il rischio di ipomania e mania rappresenta un punto cruciale sul piano della sicurezza. I sintomi maniacali autovalutati con il punteggio ASRM erano significativamente più elevati nel gruppo pramipexolo a 12 settimane, con un incremento di 1,2 punti dopo aggiustamento per le differenze basali tra i gruppi, sebbene tale differenza si sia livellata nei time-point successivi.

Non sono state rilevate differenze nei punteggi YMRS valutati dall’osservatore alla settimana 12. E sebbene raro, un evento avverso grave consistente in una ricaduta maniacale con sintomi psicotici e ospedalizzazione è stato ritenuto correlato al pramipexolo.

Complessivamente, gli eventi avversi correlati a ipomania o mania sono stati più frequenti nel braccio pramipexolo: 44% dei partecipanti rispetto al 29% del placebo.

Un consiglio clinico pratico qualora si decida di provare il pramipexolo nel proprio paziente: il monitoraggio vigile dei sintomi ipomaniacali o maniacali è essenziale, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento.

Comportamenti di controllo degli impulsi

Gli eventi avversi classificati come disturbi del controllo degli impulsi sono stati riportati da un numero maggiore di partecipanti in trattamento con pramipexolo (33%) rispetto al placebo (19%). Questi includevano:

Gioco d’azzardo
Videogiochi su internet
Acquisti compulsivi
Iperfagia
Tricotillomania

Si tratta di un problema noto nei pazienti che assumono il farmaco per il morbo di Parkinson, correlato all’effetto dopaminergico. È opportuno essere consapevoli di questo potenziale effetto indesiderato e sottoporre i pazienti a screening routinari per l’insorgenza di nuovi comportamenti di controllo degli impulsi.

Associazione del pramipexolo con antipsicotici

Una sfumatura particolarmente interessante di questo trial riguarda il co-trattamento con antipsicotici. Lo studio aveva inizialmente escluso l’uso di antipsicotici durante il trial sulla base del fatto che il pramipexolo è un agonista dopaminergico mentre gli antipsicotici sono antagonisti dopaminergici. Questa restrizione ha ostacolato gravemente l’arruolamento.

Tale disposizione è stata successivamente modificata. L’articolo suggerisce in via preliminare che l’associazione di pramipexolo con un antipsicotico potrebbe in realtà ridurre il rischio di sintomi maniacali senza impattare negativamente sulla risposta antidepressiva, sulla base delle differenze osservate tra i pazienti nel trial.

Ciò ha una logica razionale sul piano farmacologico, considerata la maggiore affinità del pramipexolo per i recettori D3 e la maggiore affinità di molti antipsicotici per i recettori D2. Sono necessarie ulteriori ricerche in questo ambito, ma si tratta di un punto clinicamente rilevante. L’associazione di antipsicotici e pramipexolo potrebbe rivelarsi vantaggiosa per alcuni pazienti.

Conclusioni cliniche

Dove ci lascia tutto ciò? Il trial PAX-BD, nonostante l’interruzione precoce e la ridotta dimensione del campione, fornisce evidenze che il pramipexolo potrebbe rappresentare un’efficace opzione di trattamento aggiuntivo per la depressione bipolare resistente al trattamento.

Nei casi veramente difficili di depressione bipolare che non hanno risposto a molteplici trattamenti standard, il pramipexolo è certamente un’opzione da considerare come terapia add-on. È fondamentale però iniziare con un dosaggio basso, titrare lentamente e mantenere una sorveglianza attenta per ipomania, mania e disturbi del controllo degli impulsi.

Gli autori concludono che è necessario un trial definitivo di maggiori dimensioni e che tale studio è fattibile con strategie di arruolamento migliorate e un obiettivo di campione più realistico. E, aspetto cruciale, gli studi futuri dovrebbero definitivamente prevedere la possibilità di co-somministrazione di antipsicotici fin dall’inizio.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)

R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson

Background

Options for ‘treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.

Aims

To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.

Methods

A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.

Results

Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.

Conclusions

Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.