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Clozapina dopo un solo trial antipsicotico fallito
In questo Quick Take esaminiamo insieme un trial clinico randomizzato che ha affrontato una domanda clinicamente rilevante: è opportuno utilizzare la clozapina dopo un solo fallimento antipsicotico nei pazienti al primo episodio? Si tratta di uno studio multicentrico condotto da colleghi in Cina, appena pubblicato su JAMA Psychiatry, con Xuan Li come primo autore. Vorrei innanzitutto fornire il contesto che, a mio avviso, rende questo studio particolarmente significativo.
Il percorso delle linee guida verso la clozapina
Nel trattamento dei pazienti al primo episodio, ci si aspetta generalmente una buona risposta al primo antipsicotico prescritto — ad esempio, il risperidone. Rispetto ai pazienti cronici, quelli al primo episodio tendono a rispondere meglio agli antipsicotici. Esiste tuttavia una minoranza significativa, pari ad almeno il 20%, che non risponde a quel primo agente.
Praticamente tutte le attuali linee guida per il trattamento della schizofrenia raccomandano in questa situazione un secondo trial antipsicotico, seguito dalla clozapina in caso di persistente mancata risposta. A quel punto, il paziente soddisfa sostanzialmente i criteri per la schizofrenia resistente al trattamento.
Perché la resistenza è solitamente presente fin dall’esordio
Il problema logico di questo algoritmo terapeutico risiede nel fatto che la maggior parte dei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento è resistente fin dall’inizio, ossia dalla prima presentazione clinica — solitamente un primo episodio psicotico. Si tratta di un sottogruppo biologicamente distinto di schizofrenia che non risponde adeguatamente al blocco dopaminergico. Un gruppo molto più ristretto sviluppa la resistenza al trattamento soltanto nel tempo.
Pertanto, se si tratta un paziente al primo episodio con un antipsicotico a meccanismo dopaminergico e non si osserva una risposta adeguata, è probabile che il paziente appartenga a quel sottogruppo biologicamente differente di schizofrenia resistente al trattamento, per il quale andrebbe presa in considerazione la clozapina. Non vi è alcuna ragione logica per ritenere che un secondo antipsicotico bloccante dopaminergico sia più efficace del primo che ha già fallito.
Sarebbe auspicabile disporre di un biomarcatore in grado di identificare precocemente i pazienti al primo episodio resistenti al trattamento. In assenza di tale strumento, la resistenza deve essere determinata clinicamente, documentando l’inefficacia del blocco dopaminergico.
Il trial SMART-CAT: struttura e metodologia
Ecco una panoramica di questo trial sulla psicosi al primo episodio, noto come Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Come suggerisce il nome, lo studio prevedeva diverse fasi sequenziali.
La prima era una fase di otto settimane in cui i pazienti venivano randomizzati a uno dei cinque antipsicotici: olanzapina, risperidone, amisulpride, aripiprazolo e perfenazina. La seconda era un’ulteriore fase di otto settimane in cui i pazienti che non avevano risposto nella fase 1 venivano re-randomizzati a olanzapina, amisulpride o clozapina, garantendo che nessun paziente fosse riassegnato allo stesso antipsicotico ricevuto nella fase 1.
Le valutazioni erano condotte da osservatori in cieco, mentre i pazienti e i loro clinici erano a conoscenza dei farmaci assegnati. I centri in Cina sono riusciti a randomizzare 654 pazienti con schizofrenia al primo episodio, in fase iniziale di malattia e mai trattati in precedenza con antipsicotici o con esposizione minima. Il rapporto maschi/femmine era di circa 50-50 e l’età media era di 27 anni.
Una breve nota a margine: avendo condotto personalmente un trial sul primo episodio, posso affermare che il reclutamento di questa coorte rappresenta un risultato di notevole valore.
Risultati: risposta alla PANSS
In questo Quick Take ci soffermeremo esclusivamente sugli esiti psicopatologici, misurati tramite la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) — in particolare, una riduzione del 40% del punteggio PANSS come misura della risposta, uno degli outcome primari prestabiliti. L’altro outcome primario, la sospensione per qualsiasi causa, verrà sostanzialmente tralasciato. Non si è rivelato particolarmente informativo: non è emersa alcuna differenza tra i gruppi di trattamento, anche perché solo 111 pazienti hanno avviato la fase 2.
Il braccio della clozapina, ad esempio, comprendeva soltanto 32 pazienti. È importante tenere presente questo dato: alcuni risultati si basano su numerosità molto ridotte, nonostante la dimensione campionaria complessiva sia piuttosto ragguardevole per un trial di questo tipo.
Fase 1: nessun chiaro vincitore
Presenterò tre principali considerazioni, omettendo i dettagli statistici. La prima riguarda la fase 1, in cui il tasso di risposta complessivo è stato del 55%, senza differenze statisticamente significative tra gli antipsicotici nella riduzione del punteggio PANSS. Vale tuttavia la pena segnalare la distribuzione numerica:
- Risperidone e amisulpride: circa il 62%
- Aripiprazolo e perfenazina: circa il 44%
Fase 2: la clozapina si distingue
La seconda considerazione riguarda la fase 2, in cui il tasso di risposta complessivo è stato del 45%. In questa fase la clozapina ha mostrato un chiaro vantaggio rispetto a olanzapina e amisulpride, sia per la risposta globale sia per la riduzione del punteggio PANSS. È opportuno ricordare che si tratta ora di un campione resistente al trattamento:
- Clozapina: 62,5%
- Amisulpride: 45%
- Olanzapina: 32%
Due terzi dei pazienti hanno interrotto entro un anno
La terza considerazione riguarda la ritenzione in trattamento. Due terzi dei pazienti randomizzati nelle fasi 1 e 2 hanno interrotto il trattamento nel corso del follow-up naturalistico di un anno, senza che nessun antipsicotico emergesse come netto vincitore, sebbene la clozapina presentasse un rischio inferiore di interruzione per fallimento dell’efficacia.
Ritengo che questo elevato tasso di interruzione del trattamento costituisca un dato di rilievo. Pur non rientrando nel confronto randomizzato originale, esso evidenzia la reale difficoltà di mantenere i pazienti al primo episodio in trattamento nel lungo periodo.
Passare alla clozapina dopo un solo trial antipsicotico fallito?
Torno ora alla domanda che questo trial si proponeva di rispondere. Sulla base di questi risultati, raccomanderei il passaggio alla clozapina dopo un solo fallimento antipsicotico? Sì e no.
Come accennato in apertura, non dovremmo attendere un trial con clozapina una volta stabilita clinicamente la resistenza al trattamento in un paziente al primo episodio. La clozapina è risultata l’antipsicotico più efficace per i pazienti resistenti al trattamento in questa coorte già dopo un solo trial. Questo è il sì.
Ritengo tuttavia che esistano ancora valide ragioni cliniche per tentare due antipsicotici prima di ricorrere alla clozapina. In primo luogo, potrebbe essere opportuno proporre come secondo agente un antipsicotico long-acting iniettabile qualora vi siano dubbi sull’aderenza parziale; e tali dubbi sono spesso presenti.
In alcuni pazienti, il primo antipsicotico è semplicemente scarsamente tollerato, e potrebbe non essere possibile effettuare un trial adeguato perché il clinico si trova prevalentemente a gestire gli effetti collaterali. In questi casi, ha senso provare un altro antipsicotico.
Ritengo inoltre che la valutazione dell’inefficacia di un farmaco avvenga in una zona grigia di efficacia parziale intrecciata con gli effetti collaterali. Non è una distinzione netta come le linee guida lascerebbero intendere. Anche nella fase 2, alcuni pazienti hanno risposto agli altri due antipsicotici.
Infine, esistono ottime ragioni per passare molto precocemente alla clozapina — ad esempio, un paziente aggressivo e psicotico — nei casi in cui si voglia offrire l’antipsicotico più efficace prima che accada qualcosa di tragico.
Conclusione: non perdere anni, considerare la clozapina precocemente
L’importanza di questo trial risiede nel suo messaggio: non dovremmo aspettare diversi anni — come avviene tipicamente — prima di passare alla clozapina in un paziente al primo episodio resistente al trattamento. Si tratta di anni perduti per una persona giovane, che non riesce a frequentare la scuola o a lavorare.
Questo trial clinico randomizzato dimostra in modo convincente che la clozapina è l’antipsicotico più efficace non appena la resistenza al trattamento è stata stabilita clinicamente — il che può risultare evidente già dopo un solo trial antipsicotico.
Desidero aggiungere una riflessione conclusiva. Nella mia pratica clinica, vorrei avviare una conversazione sulla clozapina con il paziente al primo episodio e la sua famiglia qualora non si osservi una risposta adeguata dopo, ad esempio, tre o quattro mesi di tentativi terapeutici, indipendentemente dal numero di antipsicotici impiegati.
Forse dovremmo concentrarci maggiormente sul tempo trascorso con trattamenti inefficaci, piuttosto che sul numero di antipsicotici utilizzati in quel periodo.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
Riferimento bibliografico
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
