In sintesi
La fluoxetina ha l’emivita più lunga tra gli SSRI, pertanto si adatta ai pazienti che potrebbero dimenticare l’assunzione: le dosi saltate causano meno sintomi da sospensione rispetto a sertralina o paroxetina [1–4]. Negli adulti è un SSRI di prima linea scelto per l’emivita e la tollerabilità piuttosto che per l’efficacia: negli studi di confronto diretto sulla depressione la sua efficacia si colloca nella fascia inferiore, mentre l’accettabilità è tra le migliori [4,5]. È inoltre l’unico antidepressivo approvato dalla FDA per la bulimia nervosa [6].
Gli svantaggi comprendono attivazione, perdita di appetito, un numero di interazioni farmacologiche superiore rispetto alla maggior parte degli SSRI e, come per tutti gli SSRI, disfunzione sessuale [1,4,7].
- Quando considerare la fluoxetina:
- Bulimia nervosa, da sola o con disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)
- Quando i sintomi da sospensione destano preoccupazione, o le dosi rischiano di essere dimenticate
- Aumento di peso con mirtazapina o paroxetina
- Il CANMAT valuta favorevolmente la fluoxetina riguardo all’aumento di peso, così come escitalopram e sertralina [4]
- In un periodo di sei mesi nella pratica clinica ordinaria, il suo aumento di peso si è collocato nella fascia bassa tra gli antidepressivi confrontati, sebbene le differenze fossero modeste [12]
- Pazienti giovani fino a 25 anni
- Il CANMAT suggerisce che il bilancio tra efficacia, effetti collaterali e rischio di sintomi da sospensione possa favorire la fluoxetina o l’agomelatina rispetto ad altri antidepressivi [4]
- Il beneficio nei bambini e negli adolescenti è modesto, e sertralina o escitalopram potrebbero essere considerati ugualmente come prima opzione [13]
- Considerare alternative quando:
- Insonnia, agitazione o ansia sono già predominanti, oppure è desiderata sedazione
- La fluoxetina si è dimostrata più attivante rispetto ad altri antidepressivi considerati come gruppo [14]
- Pazienti sottopeso
- La scheda tecnica avverte che una significativa perdita di peso può essere indesiderabile nei pazienti sottopeso [1]
- Un farmaco che il paziente deve continuare ad assumere è metabolizzato o attivato da CYP2D6 o CYP2C19
- Un antidepressivo viene iniziato per la prima volta in gravidanza o durante l’allattamento
- Potrebbe essere necessario un antidepressivo MAOI a breve
- Insonnia, agitazione o ansia sono già predominanti, oppure è desiderata sedazione
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- La norfluoxetina è l’unico metabolita attivo identificato; il suo enantiomero S, che porta la maggior parte dell’attività, inibisce la ricaptazione della serotonina con potenza simile a quella della fluoxetina (dati su animali) [1,21]
- Fluoxetina e norfluoxetina vengono entrambe eliminate lentamente, per cui il farmaco attivo persiste nell’organismo per settimane dopo l’ultima dose [1]
- I sintomi da sospensione possono comparire settimane dopo l’ultima dose; sembrano meno frequenti rispetto alla maggior parte degli SSRI, ma si verificano comunque, e follow-up brevi potrebbero non rilevarli (vedi Effetti collaterali) [4,11,22]
- La scheda tecnica continua a raccomandare una riduzione graduale quando possibile, così come le Maudsley Deprescribing Guidelines (come sospendere: vedi Effetti collaterali) [1,11]
- Il CANMAT, al contrario, esenta la fluoxetina dalla riduzione graduale per via della sua lunga emivita [4]
- L’eliminazione lenta è anche il motivo per cui il periodo di washout prima di iniziare un MAOI per un disturbo psichiatrico è di almeno cinque settimane (vedi Interazioni farmacologiche) [1]
- Fluoxetina e norfluoxetina vengono entrambe eliminate lentamente, per cui il farmaco attivo persiste nell’organismo per settimane dopo l’ultima dose [1]
- L’ipotesi del 5-HT2C e il profilo attivante
- La fluoxetina blocca i recettori 5-HT2C in vitro [23,24]
- Nei ratti, è stato l’unico tra cinque SSRI a innalzare acutamente norepinefrina e dopamina nella corteccia prefrontale [25]
- I ricercatori dell’azienda produttrice hanno proposto il blocco del 5-HT2C come possibile causa di questo aumento [24,25]
- Questa affinità risiede nella R-fluoxetina, l’enantiomero minoritario nel plasma allo stato stazionario [1,24]
- Il legame con l’attivazione nei pazienti è un’inferenza (vedi Effetti collaterali)
Farmacocinetica e interazioni farmacologiche
Metabolismo
- La fluoxetina viene metabolizzata a livello epatico, principalmente dal CYP2D6, in norfluoxetina, il suo unico metabolita attivo identificato, che presenta un’emivita più lunga [1]
- I livelli della fluoxetina stessa possono aumentare con inibitori del CYP2D6 e con altri farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche [1]
Considerazioni sulla biodisponibilità ed effetto del cibo
- Può essere assunta con o senza cibo [1]
- Il cibo può ritardare l’assorbimento di 1-2 ore senza modificare la quantità assorbita [1]
Emivita
- La fluoxetina ha l’emivita più lunga tra gli SSRI: le altre vanno da 21 ore (paroxetina) a 36 ore (citalopram) allo stato stazionario [2]
- Fluoxetina: da 1 a 3 giorni dopo una singola dose, da 4 a 6 giorni con la somministrazione cronica [1]
- Norfluoxetina: da 4 a 16 giorni (emivita terminale media di circa 9 giorni) [1]
- Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-5 settimane negli adulti e 3-4 settimane nei bambini e negli adolescenti [1]
- Lasciar trascorrere diverse settimane tra un aumento di dose e l’altro, perché una modifica richiede questo tempo per manifestarsi pienamente nel plasma [1]
Interazioni farmacologiche
- Tra gli SSRI, la fluoxetina ha il potenziale di interazione più elevato, insieme a fluvoxamina e paroxetina [4]
- Fluoxetina e norfluoxetina sono potenti inibitori sia del CYP2D6 sia del CYP2C19; non inibiscono in modo significativo il CYP3A4 né il CYP1A2 [1,15,26]
- Prima di aggiungere qualsiasi farmaco, verificare se dipende dal CYP2D6 o dal CYP2C19
- Quando l’altro farmaco non può essere modificato, considerare un antidepressivo alternativo
- Opzioni con un profilo di interazione più favorevole: citalopram (monitorare il QTc), escitalopram, desvenlafaxina, levomilnacipran, mirtazapina, vilazodone e vortioxetina [4]
Interazioni farmacocinetiche
- Controindicato: pimozide e tioridazina [1]
- La fluoxetina modifica i livelli o gli effetti di questi farmaci
| Farmaco | Cosa fare |
|---|---|
| Flecainide, propafenone, vinblastina | Iniziare dal limite inferiore dell’intervallo, anche se la fluoxetina è stata assunta nelle 5 settimane precedenti; quando si aggiunge la fluoxetina, considerare una dose più bassa |
| Triciclici | Iniziare con una dose bassa o ridurre la dose (anche se la fluoxetina è stata assunta nelle 5 settimane precedenti) e controllare i livelli plasmatici, che possono aumentare da 2 a 10 volte e rimanere elevati per 3 settimane o più dopo la sospensione della fluoxetina |
| Aripiprazolo, brexpiprazolo | Dimezzare la dose abituale (un quarto se si assume anche un inibitore potente o moderato del CYP3A4); nessuna modifica quando uno dei due viene aggiunto per il disturbo depressivo maggiore |
| Iloperidone | Evitare ove possibile: entrambi prolungano l’intervallo QT, e l’inibizione del CYP2D6 aumenta l’effetto dell’iloperidone sul QT; se viene utilizzato, dimezzare la dose |
| Risperidone | Dose più bassa e titolazione lenta; negli adulti, non oltre 8 mg/die |
| Atomoxetina | Dosi abituali; aumentare solo dopo 4 settimane anziché dopo almeno 3 giorni, se i sintomi non sono migliorati e la dose iniziale è ben tollerata |
| Alprazolam, diazepam | Iniziare con una dose bassa: i livelli di alprazolam aumentano, con maggiore compromissione psicomotoria, e l’emivita del diazepam può allungarsi |
| Fenitoina, carbamazepina | Controllare i livelli all’inizio della fluoxetina: sono stati osservati casi di tossicità dopo la sua aggiunta |
| Aloperidolo, clozapina | Monitorare gli effetti avversi all’inizio della fluoxetina: i loro livelli aumentano |
| Litio | Controllare i livelli di litio: sono stati segnalati sia aumenti sia diminuzioni, oltre a casi di tossicità da litio |
| Warfarin | Monitorare attentamente la coagulazione all’inizio o alla sospensione della fluoxetina |
Indicazioni tratte dai foglietti illustrativi statunitensi; i dati sui triciclici provengono anche da uno studio su volontari; per le benzodiazepine, gli anticonvulsivanti, l’aloperidolo e la clozapina, l’indicazione riflette una lettura pratica degli aumenti riportati nel foglietto illustrativo della fluoxetina [1,27–32]
- Alla sospensione della fluoxetina, riportare aripiprazolo, brexpiprazolo e iloperidone alla dose precedente, e considerare una dose più alta di risperidone [28–31]
- I profarmaci attivati dal CYP2D6 o dal CYP2C19 possono perdere il loro effetto
| Farmaco | Cosa fare |
|---|---|
| Codeina, tramadolo | Evitare: entrambi richiedono il CYP2D6 per formare il loro metabolita attivo, per cui l’analgesia si riduce, e il tramadolo aggiunge anche un rischio di sindrome serotoninergica; utilizzare un analgesico non oppioide o un oppioide non influenzato dal CYP2D6, come la morfina |
| Tamoxifene | Evitare una sovrapposizione prolungata, poiché la fluoxetina riduce l’endoxifene, il suo metabolita attivo; scegliere un antidepressivo che sia al massimo un debole inibitore del CYP2D6, come escitalopram o sertralina (nei metabolizzatori intermedi del CYP2D6, evitare anche gli inibitori deboli) |
| Clopidogrel | La sua attivazione attraverso il CYP2C19 può essere attenuata; quando l’antidepressivo deve ancora essere scelto, un SSRI che non inibisce il CYP2C19 rappresenta una scelta ragionevole |
Linee guida CPIC per codeina, tramadolo e tamoxifene; elenco degli inibitori della FDA; il rischio di sindrome serotoninergica con il tramadolo è riportato nel foglietto illustrativo della fluoxetina; per il clopidogrel, un piccolo studio su volontari sull’inibizione del CYP2C19 e dati di coorte [1,15–17,26,34,35]
Interazioni farmacodinamiche
- IMAO: controindicati [1]
- Attendere almeno 5 settimane dalla sospensione della fluoxetina prima di iniziare un IMAO, contro le 2 settimane previste per gli altri farmaci serotoninergici, e 14 giorni dalla sospensione di un IMAO prima di iniziare la fluoxetina [1,4]
- Anche linezolid e blu di metilene per via endovenosa sono IMAO: non iniziare la fluoxetina durante il trattamento con nessuno dei due [1]
- Altri farmaci serotoninergici: aumento del rischio di sindrome serotoninergica; monitorare, in particolare all’inizio del trattamento e in occasione di aumenti posologici [1]
- FANS, aspirina, antiaggreganti e anticoagulanti: aumento del rischio emorragico, incluso il sanguinamento gastrointestinale superiore (vedi Effetti collaterali) [1,36]
- Farmaci che prolungano l’intervallo QT (ziprasidone, iloperidone, clorpromazina, droperidolo, metadone, alcuni antibiotici e antiaritmici): evitare l’associazione quando possibile [1]
- Se necessaria, considerare un ECG basale e periodico (vedi Effetti collaterali) [1]
- TEC: segnalati rari casi di crisi convulsive prolungate [1]
Passaggio da o verso la fluoxetina
- Sospensione completa (vedi Effetti collaterali)
- La scheda tecnica e le Maudsley Deprescribing Guidelines raccomandano una riduzione graduale [1,11]
- Il CANMAT esenta la fluoxetina dallo scalaggio graduale per via della sua lunga emivita, e le linee guida esperte sul passaggio tra farmaci segnalano che raramente causa sintomi da sospensione, specialmente al di sotto dei 40 mg/die [4,37]
- Dalla fluoxetina: due strategie; quale sia la più adatta dipende dal farmaco successivo (vedi la tabella) [37,38]
- La fluoxetina può continuare a interagire con il farmaco successivo per circa 5 settimane dopo l’ultima dose; la sua inibizione del CYP2D6 è il motivo per cui il farmaco successivo va iniziato a dosi basse [37–39]
- Attendere, poi iniziare a dosi basse (più cauto): sospendere la fluoxetina (scalandola prima se sopra i 40 mg/die), attendere, poi iniziare il farmaco successivo a dosi basse; indicato per farmaci che interagiscono con la fluoxetina, o quando non c’è urgenza [4,37–39]
- Iniziare senza attendere (più rapido): scalaggio incrociato o passaggio diretto; alcuni esperti lo praticano con un altro SSRI (non la fluvoxamina), un SNRI, il bupropione o la mirtazapina, quando un’interruzione del trattamento comporterebbe un rischio di ricaduta [37–39]
- In due studi un passaggio immediato è stato tollerato tanto quanto un periodo di washout: dalla fluoxetina alla paroxetina (randomizzato, finanziato dall’industria; gli effetti collaterali nelle prime 2 settimane sono stati leggermente inferiori dopo un washout di 2 settimane) e da un SSRI scalato fino alla dose minima efficace alla mirtazapina (in aperto) [40,41]
| Passaggio dalla fluoxetina a | Attesa dopo l’ultima dose | Iniziare senza attendere? |
|---|---|---|
| Citalopram, escitalopram, paroxetina o sertralina | Da 4 a 7 giorni | Possibile: scalaggio incrociato o passaggio diretto |
| Bupropione | Da 4 a 7 giorni | Possibile: scalaggio incrociato |
| Mirtazapina | Nessuna attesa | Sì: passaggio diretto a dose bassa, o scalaggio incrociato cauto |
| Un SNRI | Da 4 a 7 giorni (una rassegna scala prima la fluoxetina a qualsiasi dose), poi iniziare a dosi basse e aumentare lentamente | Possibile: passaggio diretto |
| Vortioxetina | Da 4 a 7 giorni | Non descritto nelle rassegne: attendere |
| Un triciclico | Da 4 a 14 giorni (clomipramina 2-3 settimane), poi mantenere 25 mg per 3 settimane; le schede tecniche di amitriptilina, nortriptilina e clomipramina indicano che possono essere necessarie almeno 5 settimane | Una rassegna propone lo scalaggio incrociato (non con la clomipramina), ma la fluoxetina può aumentare i livelli del triciclico per 3 settimane o più |
| Fluvoxamina | Da 4 a 14 giorni | No: rischio di sindrome serotoninergica |
| Un IMAO | Almeno 5 settimane (5-6 secondo le linee guida esperte; più a lungo dopo dosi elevate o uso prolungato) | No: controindicato |
Linee guida esperte sul passaggio tra farmaci, intervalli variabili tra le fonti; la maggior parte delle opzioni più rapide proviene da una singola rassegna, mentre un’altra sconsiglia la co-somministrazione di fluoxetina con un altro SSRI, la vortioxetina o un SNRI; il minimo di 5 settimane per gli IMAO segue la scheda tecnica della fluoxetina [1,37–39,42–44]
- Verso la fluoxetina
- Solitamente nessun washout: passaggio diretto da un altro SSRI o da un SNRI; più cautamente, scalarlo e sospenderlo, quindi iniziare la fluoxetina a 10 mg [37,39]
- Ridurre la dose di un triciclico o sospenderlo prima di iniziare la fluoxetina (clomipramina: sospenderla), poiché la fluoxetina ne aumenta i livelli [1,37–39]
- Dopo un IMAO, attendere almeno 14 giorni [1]
- Fluoxetina come ponte terapeutico: quando i sintomi da sospensione di un altro SSRI o SNRI sono gravi, il CANMAT propone il passaggio alla fluoxetina seguito dal suo scalaggio; le Maudsley Deprescribing Guidelines ne dubitano l’utilità e ritengono le prove insufficienti per raccomandarlo ampiamente [4,11]
Forme farmaceutiche
- Capsule: 10 mg, 20 mg e 40 mg [1,45]
- Compresse: 10 mg, 20 mg e 60 mg [45]
- Soluzione orale: 20 mg/5 mL [45]
- Per dosi inferiori a 10 mg/die, un utilizzo pratico: 10 mg/die è la dose più bassa indicata in scheda tecnica (ad es. nei bambini; la prima settimana nel disturbo di panico) [1]
- È anche la forma abituale per lo scalaggio con incrementi inferiori a quelli consentiti da capsule o compresse (vedi Effetti collaterali) [11]
- Dosi inferiori a 0,8 mg richiedono la soluzione diluita in acqua, da assumere immediatamente poiché la sua stabilità non può essere garantita [11]
- Capsula a rilascio ritardato: 90 mg una volta a settimana [45,46]
- Per i pazienti che hanno risposto a 20 mg al giorno e non assumeranno una capsula giornaliera (una valutazione pratica, non una restrizione indicata in scheda tecnica) [46]
- Iniziare 7 giorni dopo l’ultima dose giornaliera, e considerare il ritorno alla posologia giornaliera se la risposta non viene mantenuta [46]
- Capsule olanzapina/fluoxetina: 3/25, 6/25, 12/25, 6/50 e 12/50 mg (olanzapina/fluoxetina) [45]
- Considerazioni sulla formulazione
Indicazioni
Posizionamento clinico
- SSRI di prima linea scelto per la sua emivita, tollerabilità e prezzo più che per la sua efficacia
- Vantaggi: emivita lunga, che riduce i sintomi da sospensione in caso di dosi dimenticate o interruzione del trattamento; scarsa sedazione o aumento ponderale; prezzo contenuto, condiviso con citalopram, escitalopram e sertralina [3,4,47]
- Svantaggi: interazioni farmacologiche, disfunzione sessuale (come per gli altri SSRI) e, in alcuni pazienti, insonnia o ansia [1,4]
- L’efficacia si colloca nella fascia inferiore negli studi di confronto diretto sulla depressione, mentre l’accettabilità è tra le migliori [5]
- Il CANMAT lo include tra i farmaci di prima linea, ma non tra gli otto agenti con una risposta leggermente migliore [4]
- Preferire la fluoxetina quando:
- È probabile che il paziente dimentichi le dosi o sospenda bruscamente il trattamento [3,4]
- È necessario evitare sedazione o aumento ponderale
- Il CANMAT valuta favorevolmente la fluoxetina su entrambi gli aspetti, così come escitalopram e sertralina; valuta sfavorevolmente la mirtazapina su entrambi e la paroxetina sull’aumento ponderale [4]
- È presente bulimia nervosa, isolata o in comorbilità con il disturbo ossessivo-compulsivo
- Pazienti giovani fino a 25 anni: il CANMAT suggerisce che il bilancio tra benefici e rischi possa favorire fluoxetina o agomelatina [4]
- Nei bambini e negli adolescenti, anche sertralina o escitalopram potrebbero rappresentare una prima opzione [13]
- Preferire alternative quando:
- Pazienti sottopeso: la perdita di appetito ha mostrato l’odds ratio più elevato tra gli SSRI che si sono differenziati dal placebo in una metanalisi a rete del 2025 [1,7]
- Un farmaco che il paziente deve mantenere dipende dal CYP2D6 o dal CYP2C19, come tamoxifene, clopidogrel o un triciclico (vedi Interazioni farmacologiche) [1,15–17]
- È desiderata sedazione, oppure insonnia e ansia dominano già il quadro clinico
- La fluoxetina è più attivante rispetto ad altri antidepressivi [14]
- Un antidepressivo viene iniziato per la prima volta in gravidanza o durante l’allattamento (vedi Uso in popolazioni speciali)
- Anziani in politerapia
- Potrebbe presto rendersi necessario un passaggio a un IMAO: la fluoxetina richiede un washout di cinque settimane, gli altri antidepressivi serotoninergici due settimane [1,4]
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore
- Approvato per il trattamento acuto e di mantenimento del disturbo depressivo maggiore (MDD) negli adulti e nei bambini e adolescenti di età pari o superiore a 8 anni [1]
- Posologia negli adulti [1]
- Dose iniziale: 20 mg una volta al giorno al mattino
- Titolazione: valutare un aumento dopo alcune settimane senza miglioramento sufficiente; dosi superiori a 20 mg: una volta al mattino, oppure suddivise tra mattina e mezzogiorno
- Dose target: 20 mg/die
- Gli studi che hanno confrontato 20, 40 e 60 mg/die con placebo hanno riscontrato che 20 mg erano sufficienti per la maggior parte dei pazienti
- Dose massima: 80 mg/die
- Suggerimento posologico: tra gli SSRI, l’efficacia raggiunge un plateau tra circa 20 e 50 mg di equivalenti di fluoxetina nella depressione, mentre le interruzioni per effetti collaterali continuano ad aumentare con la dose [4,50,51]
- Bambini e adolescenti (8-18 anni): approvato dagli 8 anni, con inizio a 10 o 20 mg/die; il beneficio è modesto [1,13]
- Il NICE raccomanda di associarlo a una terapia psicologica; se la terapia viene rifiutata, può comunque essere somministrato con un monitoraggio stretto [52]
Disturbo ossessivo-compulsivo
- Approvato per il DOC negli adulti e nei bambini e adolescenti di età pari o superiore a 7 anni [1]
- Prima linea, insieme agli altri SSRI; nessuna differenza di efficacia tra di essi [9]
- In presenza di bulimia nervosa in comorbidità, la linea guida CANMAT/ICOCS sul DOC sceglie la fluoxetina, sebbene la scelta non sia ancora basata sull’evidenza [9]
- Posologia negli adulti [1]
- Bambini e adolescenti (7-17 anni)
- Approvato dai 7 anni, con inizio a 10 mg/die [1]
- Il CANMAT/ICOCS 2025 classifica fluoxetina, sertralina e fluvoxamina come prima linea nel DOC pediatrico (anche l’escitalopram, ma non prima di fluoxetina o sertralina) [9]
- Il NICE preferisce sertralina o fluvoxamina e riserva la fluoxetina ai casi con significativa comorbidità depressiva [54]
Bulimia nervosa
- Approvato per il trattamento acuto e di mantenimento delle abbuffate e del vomito nella bulimia nervosa da moderata a grave negli adulti [1]
- Non utilizzarlo da solo; associarlo a un trattamento psicologico [8]
- Posologia [1]
- Efficacia: a 60 mg, le abbuffate e il vomito sono diminuiti più che con il placebo già dalla prima settimana, apparentemente in modo indipendente dal punteggio di depressione basale, ma la maggior parte dei pazienti è migliorata solo parzialmente [1]
- I pazienti che non hanno ridotto le abbuffate o il vomito di almeno il 60% entro la terza settimana difficilmente risponderanno (dati aggregati dai due studi più ampi) [6]
Disturbo di panico
- Approvato per il trattamento acuto del disturbo di panico, con o senza agorafobia, negli adulti [1]
- Prima linea insieme agli altri SSRI e alla venlafaxina nella linea guida WFSBP [56]
- Una metanalisi a rete favorisce sertralina ed escitalopram (escitalopram sulla base di un singolo studio) [57]
- La metanalisi a rete Cochrane suggerisce un’evidenza di efficacia più solida per paroxetina e fluoxetina rispetto a sertralina, sebbene tutti gli studi inclusi presentassero un rischio di bias incerto o elevato [58]
- Posologia [1]
- Dose iniziale: 10 mg/die per una settimana; i pazienti con disturbo di panico possono essere sensibili all’agitazione precoce, e il WFSBP raccomanda dosi dimezzate o inferiori in alcuni pazienti per limitarla [1,56]
- Titolazione: 20 mg/die dopo una settimana; aumentare dopo alcune settimane in assenza di miglioramento
- Dose target: 20 mg/die (la dose più frequente negli studi); intervallo 20-60 mg (WFSBP: 20-40 mg) [1,56]
- Dose massima: 60 mg/die (non valutata sistematicamente oltre questo valore)
Disturbo disforico premestruale
- Approvato per il disturbo disforico premestruale (PMDD) nel foglietto illustrativo di una compressa di fluoxetina generica, non nel foglietto illustrativo di Prozac [1,59]
- Posologia [59]
- Dose target: 20 mg/die, somministrata ogni giorno del ciclo oppure a partire da 14 giorni prima della data prevista delle mestruazioni fino al primo giorno completo delle stesse
- Dose massima: 80 mg/die; 60 mg/die non hanno apportato un beneficio significativo rispetto a 20 mg, e le dosi superiori a 60 mg non sono state studiate sistematicamente nel PMDD
- L’efficacia è stata dimostrata fino a 6 mesi di somministrazione continua e 3 mesi di somministrazione intermittente; rivalutare periodicamente la necessità del trattamento
- Nell’aggiornamento Cochrane del 2024, la somministrazione continua è risultata probabilmente più efficace rispetto alla somministrazione nella sola fase luteale tra gli SSRI [61]
Depressione bipolare di tipo I, in associazione con olanzapina
- Approvata, con olanzapina (come capsula combinata o come due farmaci separati), per gli episodi depressivi acuti del disturbo bipolare I negli adulti e nei bambini e adolescenti dai 10 ai 17 anni; la fluoxetina da sola non è indicata [1,48]
- Seconda linea nelle linee guida CANMAT/ISBD, dopo i farmaci di prima linea quetiapina, litio, lamotrigina, lurasidone e cariprazina; terza linea per il mantenimento e per gli adolescenti [62]
- L’aumento di peso è il principale svantaggio: considerarne le conseguenze prima di iniziare e monitorare il peso regolarmente [48]
- Dosaggio [1,48]
- Capsula combinata: 6/25 mg (olanzapina/fluoxetina) una volta al giorno la sera; bambini e adolescenti iniziano con 3/25 mg
- Come farmaci separati: olanzapina 5 mg con fluoxetina 20 mg (bambini e adolescenti: olanzapina 2,5 mg con fluoxetina 20 mg)
- Intervallo negli adulti: fluoxetina da 20 a 50 mg; olanzapina da 5 a 12,5 mg
- Dose iniziale più bassa (capsula 3/25 o 6/25 mg; olanzapina da 2,5 a 5 mg come farmaco separato) nei pazienti:
- predisposti all’ipotensione
- con compromissione epatica
- con diversi fattori che rallentano il metabolismo (sesso femminile, età avanzata, non fumatori)
- Non studiata sistematicamente oltre i 65 anni o sotto i 10 anni
Depressione resistente al trattamento, in combinazione con olanzapina
- Approvata, con olanzapina, per la depressione resistente al trattamento negli adulti: mancata risposta a due antidepressivi a dose e durata adeguate nell’episodio in corso; la fluoxetina da sola non è indicata [1,48]
- Efficacia: mista; migliore rispetto a ciascun farmaco da solo in uno dei due studi di 8 settimane e nella loro analisi aggregata, e in un terzo studio migliore rispetto alla sola olanzapina all’endpoint ma non rispetto alla sola fluoxetina o alla venlafaxina [63,64]
- Si applica lo stesso aumento di peso descritto qui sopra (vedi Depressione bipolare) [48]
- Dosaggio [1,48]
- Stesso avvio della depressione bipolare: la capsula da 6/25 mg, oppure olanzapina 5 mg con fluoxetina 20 mg, una volta al giorno la sera
- Intervallo negli adulti: fluoxetina da 20 a 50 mg; olanzapina da 5 a 20 mg
- Dose iniziale più bassa e le stesse precauzioni della depressione bipolare; non studiata sistematicamente oltre i 65 anni [1,48]
Usi off-label ed emergenti
Usi off-label ragionevoli
- Disturbo da dismorfismo corporeo: un’opzione, inclusa la variante delirante
- In uno studio controllato con placebo, il 53% rispetto al 18% ha risposto a 12 settimane, con i pazienti deliranti che rispondevano tanto quanto quelli non deliranti [65]
- Disturbo bipolare II: la monoterapia con fluoxetina è un’opzione per il mantenimento
- Le linee guida CANMAT/ISBD la collocano al di sotto di quetiapina, litio e lamotrigina [62]
- Eiaculazione precoce: un’opzione a 20-40 mg al giorno [66]
Più debole rispetto alle alternative
- Disturbo da stress post-traumatico:
- Disturbo d’ansia sociale:
- Preferire i farmaci di prima linea del WFSBP (escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o venlafaxina); gli studi sulla fluoxetina sono contrastanti (uno positivo, due negativi), cosa che il WFSBP definisce non conclusiva [56]
- Disturbo d’ansia generalizzata:
Non supportato
- Disturbo da binge-eating:
- Anoressia nervosa:
- Aggiunta alla CBT, nessun beneficio nel prevenire la ricaduta dopo il ripristino del peso in uno studio controllato con placebo della durata fino a un anno su 93 pazienti [76]
- Tricotillomania:
Effetti collaterali
La fluoxetina tende a essere attivante: insonnia, ansia e nervosismo sono i suoi effetti più caratteristici, insieme a nausea e perdita dell’appetito [1]. Rispetto agli altri antidepressivi nel loro insieme, causa più effetti attivanti e gastrointestinali [14]
Tre caratteristiche lo distinguono dalla maggior parte della classe: tra i tassi più bassi di sintomi da sospensione, le probabilità più alte a breve termine di perdita dell’appetito tra gli SSRI che si sono differenziati dal placebo, e una perdita di peso iniziale che non persiste nel tempo [7,10,78]. Una volta che la depressione va in remissione, il peso torna a salire quanto con il placebo, di pari passo con il recupero dell’appetito [79]
Effetti collaterali più comuni
Neurologici e psichiatrici
- Insonnia (19% vs. 10% placebo negli studi aggregati; 33% vs. 13% a 60 mg nella bulimia) [1]
- Preferire la somministrazione al mattino (mattina e mezzogiorno quando una dose superiore a 20 mg/die viene suddivisa) [1]
- Ansia (12% vs. 6%) e nervosismo (13% vs. 8%) [1]
- Sonnolenza (12% vs. 5%) e astenia (11% vs. 6%) [1]
- La fluoxetina può risultare sedativa anche in alcuni pazienti [1]
- Appiattimento emotivo
- Comune con qualsiasi antidepressivo: circa cinque-sei pazienti su dieci lo riferiscono nei sondaggi, forse in misura minore con il bupropione [80,81]
- Vedere la Guida sull’appiattimento emotivo indotto da antidepressivi per la valutazione e la gestione
Gastrointestinali
- Nausea (22% vs. 9%) [1]
- Anoressia (10% vs. 3%; 11% vs. 2% negli studi sulla depressione) e perdita di peso (2% vs. 1%) [1]
- Le probabilità più alte a breve termine di anoressia tra gli SSRI che si sono differenziati dal placebo in una metanalisi in rete, davanti a paroxetina ed escitalopram [7]
- Diarrea (11% vs. 7%) [1]
- Dispepsia (8% vs. 4%) [1]
- Vedere la Guida sugli effetti collaterali gastrointestinali degli antidepressivi per la gestione
Peso
- Monitorare il peso, specialmente nei pazienti sottopeso con depressione o bulimia nervosa [1]
- A 60 mg nella bulimia la perdita media è stata di circa 0,5 kg in 16 settimane, contro un lieve aumento con il placebo [1]
- La perdita di peso iniziale non persiste nel tempo [78,79]
- Differenze modeste tra antidepressivi nell’arco di sei mesi, con la fluoxetina all’estremità inferiore: nella pratica clinica routinaria statunitense ha eguagliato la sertralina; solo il bupropione ha comportato un aumento inferiore, mentre escitalopram, paroxetina e duloxetina hanno comportato l’aumento maggiore (da 0,3 a 0,4 kg in più rispetto alla sertralina) [12]
- Il peso è aumentato con tutti questi farmaci, ma in assenza di un gruppo non trattato lo studio non ha potuto stabilire quanto dell’aumento fosse attribuibile ai farmaci stessi [12]
- Vedere la Guida su antidepressivi e disturbi metabolici
Disfunzione sessuale
- Comune, con tassi simili agli altri SSRI: circa sei pazienti su dieci la riferiscono se interpellati direttamente (58% in uno studio in aperto) [82–84]
- Se la funzione sessuale è una priorità: bupropione o mirtazapina probabilmente ne causano meno, sebbene i confronti tra antidepressivi si basino su evidenze di bassa qualità [83,84]
- Le sospensioni programmate del farmaco difficilmente aiutano con la fluoxetina, i cui livelli impiegano settimane per diminuire [1,85]
Altri effetti collaterali comuni
- Sudorazione (7% vs. 3%) [1]
- Rash o orticaria (7% negli studi statunitensi): sospendere la fluoxetina se non si riscontra un’altra causa, poiché sono state segnalate rare reazioni sistemiche, alcune fatali [1]
- Sbadigli (3% vs. meno dell’1%) e disturbi della vista (2% vs. 1%) [1]
Effetti collaterali gravi o rari
Sanguinamento
- Piccolo con un SSRI da solo a rischio medio; maggiore con FANS, antiaggreganti o anticoagulanti, pertanto va segnalato ai pazienti che li assumono, aspirina inclusa [1,36]
- Sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore al rischio della popolazione generale: circa un episodio emorragico in più all’anno ogni 800 pazienti in trattamento con un SSRI, ogni 300 quando si aggiunge un antiaggregante ed ogni 160 con un FANS (studi osservazionali) [36]
- Se un FANS deve essere proseguito: considerare la soppressione acida, che ha eliminato l’eccesso di rischio nei due studi che l’hanno testata con SSRI e FANS [36]
- Se il paziente assume un anticoagulante orale: monitorare attentamente, soprattutto nei primi mesi; un SSRI meno potente non ha ridotto il rischio [89]
- Il sanguinamento maggiore è risultato circa un terzo più elevato rispetto al solo anticoagulante, e l’emorragia intracranica circa 1,5 volte superiore (dati britannici, fibrillazione atriale) [89,90]
- Con il warfarin, monitorare attentamente la coagulazione quando la fluoxetina viene iniziata o sospesa [1]
Iponatriemia
- Controllare la sodiemia nelle prime due-quattro settimane negli anziani, nei pazienti in terapia diuretica e in chiunque presenti deplezione di volume [1,91]
- Non è un SSRI a rischio inferiore: la sua posizione varia tra le analisi, da media a più alta della classe [91,93]
- Se il paziente è predisposto all’iponatriemia: la mirtazapina comporta un rischio minore rispetto agli SSRI [91]
- Vedere la guida sull’iponatriemia indotta da antidepressivi per il monitoraggio
Sindrome serotoninergica
- Può verificarsi con la fluoxetina da sola e più frequentemente con altri farmaci serotoninergici o con gli IMAO (controindicati) [1]
- Il periodo di washout prima di un IMAO per un disturbo psichiatrico è di almeno cinque settimane; linezolid e blu di metilene per via endovenosa seguono una regola propria (vedere Interazioni farmacologiche) [1]
Mania o ipomania
- Prestare attenzione alla mania, specialmente nei bambini, negli adolescenti e nei pazienti con DOC; negli adulti trattati per depressione non è risultata più frequente rispetto al placebo [1]
- Se il paziente ha un disturbo bipolare: non usare la fluoxetina da sola; per la depressione bipolare di tipo I, è approvata la sua combinazione con olanzapina (vedere Indicazioni) [1,94]
Pensieri e comportamenti suicidari (avvertenza speciale)
- Monitorare attentamente nei primi mesi e dopo ogni variazione di dose, specialmente sotto i 25 anni [1]
Prolungamento del QT
- Rischio di allungamento del QT basso nella pratica clinica [96–98]
- Se il paziente presenta fattori di rischio per l’allungamento del QT: considerare un ECG all’inizio del trattamento e periodicamente; sono stati segnalati casi di torsione di punta [1]
Fratture e cadute
- Il rischio di fratture aumenta con gli SSRI e sembra massimo nelle prime sei settimane di utilizzo [99,100]
- Circa il 40% più alto con gli antidepressivi considerati nel loro insieme e circa il 70% con i soli SSRI, in metanalisi di studi osservazionali [99,100]
- In studi randomizzati condotti dopo un ictus (età media circa 70 anni, la maggior parte non depressi), la fluoxetina 20 mg per sei mesi ha più che raddoppiato le fratture (3,2% vs. 1,4%) e ha aumentato le cadute con lesioni [101]
Overdose
- Tra gli antidepressivi più sicuri in caso di overdose: in Inghilterra e Galles, dal 2000 al 2006, i decessi rispetto alle prescrizioni sono stati circa un terzo di quelli del citalopram e un decimo di quelli della venlafaxina; le convulsioni e la tossicità cardiaca possono essere ritardate [1,102]
Altro
- Le avvertenze in etichetta riguardano anche il diabete (ipoglicemia durante il trattamento e iperglicemia dopo la sospensione, per cui le dosi dei farmaci ipoglicemizzanti potrebbero richiedere un aggiustamento in entrambi i momenti) e il glaucoma ad angolo chiuso; l’epatite è una reazione rara osservata negli studi clinici, mentre l’insufficienza epatica compare nelle segnalazioni post-marketing [1]
Considerazioni sulla sospensione
- Meno frequenti rispetto alla maggior parte degli antidepressivi, ma non rari: possono comparire anche settimane dopo l’ultima dose [10,11]
- Circa il 15% dei pazienti in una metanalisi, un valore vicino al placebo (17%) e alla sertralina (18%), ma proveniente da soli due studi, con un margine di errore molto ampio [10]
- In media circa la metà negli studi in doppio cieco sulla sospensione della fluoxetina, che non hanno misurato gravità o durata; studi di breve durata potrebbero non aver rilevato sintomi ritardati [11]
- Le dosi dimenticate causano meno sintomi rispetto agli SSRI ad azione più breve [3,22]
- Come sospendere il trattamento: ridurre gradualmente ove possibile, come raccomandano l’etichetta e le Maudsley Deprescribing Guidelines, sebbene il CANMAT ritenga non necessaria una riduzione graduale per la fluoxetina [1,4,11]
- Il metodo Maudsley riduce la dose con step che si riducono progressivamente man mano che la dose diminuisce (riduzione iperbolica), fino a dosi inferiori a 1 mg; il CANMAT ritiene le prove insufficienti per raccomandare schemi di questo tipo, che non sono stati testati in studi clinici [4,11]
- Distanziare ogni seconda riduzione di 6-8 settimane, invece delle consuete 2-4, è un’opzione ragionevole, poiché la sindrome da sospensione può essere ritardata e la fluoxetina si autoriduce in parte [11]
- Ridurre la dose quotidianamente, utilizzando la soluzione orale per gli step inferiori alla capsula o compressa più piccola disponibile (vedere Forme farmaceutiche); la fluoxetina è l’unico antidepressivo per cui è accettabile anche la somministrazione a giorni alterni [11]
- Se i sintomi sono intollerabili, tornare alla dose precedente e ridurre più lentamente [1,11]
Considerazioni sulla tollerabilità
- La fluoxetina è stata uno dei soli due antidepressivi con un tasso di abbandono inferiore al placebo (insieme all’agomelatina) tra 21 farmaci in una metanalisi a rete, e tra i più tollerabili nei confronti diretti [5]
- Tuttavia, la stessa analisi l’ha collocata tra i farmaci meno efficaci nei confronti diretti [5]
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Se la fluoxetina sta funzionando, valutare il rischio di ricaduta prima di sospenderla o sostituirla durante la gravidanza [1,18]
- Per un nuovo trattamento, preferire sertralina, citalopram o escitalopram, che il CANMAT raccomanda sulla base dell’efficacia (dimostrata al di fuori della gravidanza) e della sicurezza [18]
- Se la fluoxetina ha funzionato in precedenza, può valere la pena discuterne come opzione di seconda linea [18]
- La fluoxetina assunta nelle prime fasi della gravidanza è stata associata a un piccolo aumento delle malformazioni, inferiore al raddoppio considerato clinicamente significativo [18]
- Per le cardiopatie congenite, la sertralina, farmaco di scelta preferenziale, presenta un segnale simile [103]
- Gran parte del segnale cardiaco riflette la depressione e fattori correlati [104,105]
- In un’ampia coorte statunitense, l’eccesso di rischio con gli SSRI è quasi scomparso dopo l’aggiustamento statistico [104]
- In un’analisi nordica con controllo tra fratelli su SSRI e venlafaxina considerati come gruppo, l’eccesso di rischio è scomparso; nella coorte completa, paroxetina e fluoxetina erano responsabili della maggior parte di esso [105]
- Fine della gravidanza [1]
- Scarso adattamento neonatale
- Colpisce dal 15% al 30% dei neonati esposti e di norma si risolve entro due settimane con terapia di supporto; alcuni hanno richiesto supporto respiratorio o alimentazione tramite sondino [1,18]
- Rischio probabilmente più elevato con paroxetina, venlafaxina e fluoxetina [18]
- Più frequente rispetto alla depressione non trattata, anche nei confronti tra fratelli [106]
- Ipertensione polmonare persistente del neonato
- Emorragia post-partum: 4,1% con uso di fluoxetina al momento del parto contro 2,8% senza antidepressivi, in donne con disturbi dell’umore o d’ansia [109]
- Scarso adattamento neonatale
- Nessuna associazione significativa con autismo o ADHD una volta considerati i fattori confondenti [110–112]
Allattamento
- Continuare la fluoxetina se ha controllato i sintomi durante la gravidanza; per un nuovo trattamento durante l’allattamento, preferire la sertralina [19]
- Il CANMAT colloca la fluoxetina al di sotto di citalopram, escitalopram e sertralina per la depressione post-partum a causa della sua lunga emivita e dei tassi leggermente più elevati di reazioni minori nel lattante [18]
- La fluoxetina raggiunge il lattante in misura maggiore rispetto alla maggior parte degli antidepressivi studiati
- Tra gli antidepressivi in uso fino al 2002, la fluoxetina è risultata più frequentemente associata a livelli nel lattante superiori al 10% del livello materno medio nei dati aggregati (22% dei casi) [49]
- Con sertralina e paroxetina, i livelli nel lattante sono di norma non rilevabili [19,49]
- A dosi materne di 20 mg o inferiori, i livelli nel lattante erano rilevabili con minore frequenza (uno studio di piccole dimensioni) [113]
- Monitorare l’alimentazione, l’aumento di peso e il comportamento del lattante [1,19]
Compromissione epatica
- Utilizzare una dose inferiore o un intervallo di somministrazione più lungo [1]
- 10 mg al giorno o 20 mg a giorni alterni rappresenta un’indicazione pratica; la scheda tecnica non stabilisce fasce di Child-Pugh né una dose specifica [1]
- In caso di cirrosi, l’emivita della fluoxetina è risultata circa triplicata e anche la norfluoxetina veniva eliminata più lentamente, per cui entrambe si accumulano se la dose non viene ridotta [1,114]
Compromissione renale
- Nessun aggiustamento di dose di routine [1]
- In caso di compromissione renale grave, i metaboliti eliminati per via renale possono accumularsi [1]
- Nei pazienti in dialisi, i livelli allo stato stazionario con 20 mg corrispondevano a quelli osservati con funzione renale normale, e l’emodialisi non ha modificato in modo significativo i livelli di fluoxetina o norfluoxetina [1,115]
Anziani
- Non è una prima scelta per un nuovo trattamento negli anziani, sebbene sia efficace a 20 mg [1,18]
- Le raccomandazioni del CANMAT per la tarda età non includono la fluoxetina, e la linea guida osserva che i clinici geriatri sono riluttanti a utilizzarla a causa delle interazioni farmacologiche, nonostante le evidenze positive degli studi clinici nella depressione in età avanzata [18]
- Un paziente che sta già rispondendo bene al trattamento non deve necessariamente sospenderlo solo per l’età (un’indicazione pratica, non un’affermazione delle linee guida)
- Prestare attenzione a cadute e iponatriemia (vedi Effetti collaterali)
- Dosaggio: considerare una dose inferiore o meno frequente; 20 mg al giorno è stata la dose efficace negli studi su pazienti anziani riportati in scheda tecnica, e molti anziani necessitano della dose abituale per l’adulto [1,117]
Nomi commerciali
- USA: solo fluoxetina generica; i marchi Prozac, Sarafem, Prozac Weekly e Symbyax sono stati discontinuati [45]
- Canada: solo generici, ad esempio Apo-Fluoxetine, Teva-Fluoxetine, pms-Fluoxetine e la soluzione orale JAMP Fluoxetine; Prozac discontinuato (capsule settembre 2024, soluzione liquida 2007) [118]
- Altri paesi/regioni: Foxetin e Prozac (Argentina); Zactin (Australia); Luramon (Spagna); Olena e Prozep (Regno Unito); generici in Australia, Francia, Spagna e Regno Unito [119–125]
- In Australia, Prozac non è più commercializzato: le registrazioni sono state revocate per la compressa da 20 mg nel giugno 2022 e per la capsula da 20 mg nell’aprile 2025 [122,126,127]
- In Francia, la commercializzazione di Prozac è terminata nell’ottobre 2025 [128]
- In Irlanda, l’autorizzazione della capsula Prozac da 20 mg è stata ritirata nel dicembre 2020 [129]
- In Spagna, le autorizzazioni di Prozac, Adofen e Reneuron sono state revocate (Prozac nel settembre 2025) [124]
- In Svizzera, le capsule Fluctine da 20 mg risultano fuori commercio dal gennaio 2025 [130]
- Differenze pratiche tra le schede tecniche esaminate (USA, Canada, Regno Unito, UE, Spagna, Svizzera):
- Il disturbo da attacchi di panico e l’associazione con olanzapina (depressione nel disturbo bipolare I, depressione resistente al trattamento) sono indicazioni esclusive degli Stati Uniti: Canada, Regno Unito e Spagna riportano depressione, DOC e bulimia; la Svizzera riporta depressione e bulimia [1,130–133]
- Bambini: la scheda tecnica statunitense copre la depressione a partire dagli 8 anni, il DOC a partire dai 7 anni e, in associazione con olanzapina, la depressione nel disturbo bipolare I a partire dai 10 anni; le schede tecniche UE e del Regno Unito coprono la depressione da moderata a grave a partire dagli 8 anni solo nei bambini che non hanno risposto a 4-6 sedute di terapia psicologica, e solo in associazione con essa; il Canada non prevede un’indicazione pediatrica [1,131,132,134]
- Forme farmaceutiche:
- Le compresse dispersibili da 20 mg sono disponibili, ad esempio, nel Regno Unito (Olena), in Australia (Zactin Tabs) e in Spagna (generici); la compressa del Regno Unito è divisibile, e la sua scheda tecnica prevede nei bambini una dose iniziale di 10 mg come mezza compressa [124,125,132,135]
- Capsule da 30 mg e 60 mg nel Regno Unito e compresse divisibili da 10 mg e 20 mg in Argentina [121,125]
- La capsula settimanale da 90 mg e la compressa da 60 mg sono prodotti statunitensi; nessuna delle due compare negli elenchi del Regno Unito o spagnoli, che riportano il dosaggio di ogni prodotto [45,124,125]
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