Aumento di peso indotto dagli antidepressivi: dai meccanismi alla gestione clinica

In sintesi

L’aumento di peso indotto dagli antidepressivi interessa il 40–65 % dei pazienti. Gli agenti a rischio più elevato comprendono mirtazapina, paroxetina e i TCA. Bupropione e fluoxetina presentano le evidenze più solide a favore di un profilo ponderale favorevole, mentre i nuovi agenti multimodali (vortioxetina, vilazodone) mostrano anch’essi risultati promettenti. I confronti tra farmaci rimangono tuttavia limitati da vincoli metodologici.

• Raccomandazioni cliniche chiave:
  • Scelta del farmaco: privilegiare gli antidepressivi a basso rischio — bupropione (evidenze più favorevoli) e fluoxetina tra le opzioni consolidate, oppure vortioxetina, vilazodone e trazodone quando il peso rappresenta una preoccupazione
  • Monitoraggio precoce: monitorare peso/BMI/circonferenza vita ogni 2–4 settimane nelle prime 12 settimane, poi ogni 1–3 mesi
  • Soglia di intervento: una variazione ponderale ≥5 % a 4 settimane è predittiva della traiettoria a lungo termine e deve indurre a considerare il passaggio a un altro farmaco o strategie aggiuntive
  • Gestione:
    • Switch terapeutico: passare a un agente a rischio più basso in caso di aumento di peso clinicamente significativo
    • Riduzione della dose: valutare la riduzione della dose attuale qualora il controllo della depressione lo consenta
    • Agenti farmacologici ausiliari: quando il cambio di farmaco non è praticabile, possono essere presi in considerazione metformina o agonisti del GLP-1

• Quando e cosa monitorare:
  • Monitorare peso/BMI/circonferenza vita ogni 2–4 settimane per 12 settimane, poi ogni 1–3 mesi
  • Il primo mese è predittivo della traiettoria a lungo termine — una variazione ponderale ≥5 % a 4 settimane deve indurre a intervenire
  • L’aumento di peso emerge tipicamente nei mesi 2–3; >80 % dei pazienti che aumentano di peso mostra incrementi entro il terzo mese
• Fattori del paziente che amplificano il rischio:
  • Uomini giovani (in particolare sotto i 50 anni)
  • Familiarità per obesità
  • Calo ponderale recente prima del trattamento (potenziale effetto rebound)
  • Valori estremi di BMI (basso o elevato) o ampia circonferenza vita
  • Pattern di alimentazione emotiva o craving per i carboidrati
  • Terapia antipsicotica concomitante

Introduzione

• Questa guida offre una sintesi volta a chiarire quali farmaci comportano un rischio metabolico maggiore, chi è più vulnerabile e quando il rischio si accumula — tradotti in strategie operative.

Epidemiologia dell’aumento di peso

• L’aumento di peso interessa il 40–65 % dei pazienti in trattamento con antidepressivi ^[1,2]
• Questo fenomeno può manifestarsi sia durante la fase di trattamento acuto sia durante quella di mantenimento ^[1–4]
• Tra i pazienti psichiatrici ambulatoriali, il 55 % ha riferito un aumento di peso e il 41 % ha raggiunto una soglia ≥7 %, il che evidenzia il carico a livello di punto di cura ^[5]

Impatto clinico

• Rischio cardiometabolico: l’aumento di peso indotto dagli antidepressivi si somma a una vulnerabilità cardiometabolica preesistente ^[1,6,7]
  • L’aumento di peso in corso di terapia può aggravare obesità, diabete e malattie cardiovascolari in popolazioni che presentano già una prevalenza di malattie cardiometaboliche 2–3 volte superiore rispetto alla popolazione generale ^[2,8–10]
• Non aderenza: l’aumento di peso è uno dei principali determinanti dell’interruzione del trattamento ^[1,6,7]

Rischio metabolico

• L’uso di antidepressivi è stato associato a un aumentato rischio di diabete mellito di tipo 2 incidente ^[11–13]
  • L’aumento di peso è probabilmente il determinante più rilevante del diabete, attraverso l’induzione di insulino-resistenza ^[11]
• La relazione bidirezionale tra depressione e sindrome metabolica determina uno scenario di «doppio colpo» ^[14,15]
  • La depressione aumenta in modo indipendente le probabilità di sindrome metabolica ^[14]
  • L’uso di antidepressivi è di per sé associato a probabilità di sindrome metabolica oltre 2 volte più elevate, indipendentemente dai sintomi depressivi ^[14]

Meccanismi dell’aumento di peso indotto dagli antidepressivi

• I meccanismi alla base dell’aumento di peso o della disfunzione metabolica sono multifattoriali e derivano dall’azione di questi farmaci sui sistemi che regolano l’appetito, la sazietà e il metabolismo energetico ^[2]

Panoramica: vie dei neurotrasmettitori ed effetti sul peso

Antagonismo del recettore istaminergico H1

• Un’elevata affinità per il recettore istaminergico H1 è fortemente correlata con ^[1,2,16]
  • Aumento dell’appetito
  • Riduzione della sazietà
  • Aumento del desiderio di carboidrati
• L’entità di questo effetto è spesso dose-dipendente ed è correlata all’affinità di legame del farmaco per il recettore H1.
• Gli antidepressivi triciclici (TCA, come l’amitriptilina) e la mirtazapina sono noti per il loro antagonismo H1, che contribuisce in modo significativo ai loro effetti di aumento del peso ^[1,2,16]
• Alcuni SSRI, come la paroxetina e il citalopram, presentano livelli più elevati di interazione con il sistema istaminergico, contribuendo a un aumento di peso più marcato ^[16]

Antagonismo del recettore muscarinico

• Il blocco del recettore muscarinico dell’acetilcolina può anch’esso aumentare l’appetito ^[1]
• La paroxetina presenta proprietà anticolinergiche che possono contribuire all’aumento di peso
• La disfunzione del recettore M3 è stata associata a una compromissione della risposta secretoria insulinica all’iperglicemia ^[2,16,17]

Modulazione del sistema serotoninergico

• Effetti acuti (agonismo 5-HT2C)
  • A breve termine, l’incremento dei livelli sinaptici di serotonina mediante inibizione della ricaptazione stimola i recettori postsinaptici 5-HT2C nell’ipotalamo.
  • L’attivazione dei recettori 5-HT2C sui neuroni della proopiomelanocortina (POMC) esercita un effetto anoressizzante, potenziando la sazietà, riducendo l’impulsività e diminuendo l’assunzione di cibo ^[1,2]
    • Questo spiega la neutralità ponderale iniziale, o persino un modesto calo di peso, osservata con molti SSRI, come la fluoxetina, nei primi mesi di trattamento
• Effetti cronici (downregolazione del 5-HT2C)
  • Con il trattamento prolungato (dopo 6–12 mesi), la stimolazione cronica dei recettori 5-HT2C può portare alla loro desensibilizzazione e downregolazione ^[1]
    • Questa perdita della segnalazione di sazietà mediata dal 5-HT2C smascherava altri effetti promotori dell’aumento di peso, determinando un incremento progressivo dell’appetito, il desiderio di carboidrati e il conseguente aumento ponderale.
  • Questo pattern bifasico — iniziale calo o stabilità del peso seguito da aumento ponderale a lungo termine — è particolarmente pronunciato con farmaci come la paroxetina, che possiede anche lievi proprietà anticolinergiche e antagoniste dell’H1 ^[1,2]
• Antagonismo del 5-HT2C
  • L’antagonismo del recettore 5-HT2C, come quello esercitato dalla mirtazapina, sopprime la sazietà (o induce un comportamento iperfagico) ed è associato a intolleranza al glucosio e insulino-resistenza ^[1,2,16]

Modulazione del sistema noradrenergico

• Gli effetti noradrenergici favoriscono la neutralità ponderale o la perdita di peso convertendo il grasso in calore ed energia tramite i recettori beta-3 adrenergici nel tessuto adiposo ^[1,16]
• La stimolazione del recettore adrenergico alfa-2 esercita anch’essa un effetto oressizzante ^[18]
• La stimolazione dei recettori adrenergici α1 determina un aumento della glicemia, mentre la stimolazione dei recettori adrenergici α2 determina una riduzione della glicemia ^[16]
• Gli SNRI possono inizialmente esercitare un modesto effetto di riduzione del peso, seguito da aumento ponderale con l’uso prolungato ^[1]
• Duloxetina e venlafaxina possono mostrare effetti variabili, con la duloxetina talvolta associata a un aumento di peso più pronunciato ^[16]

Modulazione del sistema dopaminergico

• La dopamina funge da mediatore centrale dei comportamenti alimentari guidati dalla ricompensa e dell’omeostasi energetica attraverso i suoi effetti regolatori sul sistema melanocortinico ipotalamico ^[1]
  • Un potenziamento della neurotrasmissione dopaminergica attiva le vie melanocortiniche, promuovendo la sazietà e la spesa energetica ^[19,20]
  • Una riduzione del tono dopaminergico è correlata a un aumento dell’adiposità ^[19,20]
• Questa duplice natura dell’influenza dopaminergica spiega perché gli antidepressivi che potenziano la trasmissione dopaminergica (come il bupropione) possano favorire la perdita di peso
• Una riduzione del tono dopaminergico è osservata nell’obesità e il blocco del recettore dopaminergico D2 può determinare iperfagia ^[1,16]

Modificazioni ormonali e metaboliche

• L’aumento di peso indotto dagli antidepressivi è considerato il determinante più rilevante del rischio di diabete, in ragione dell’induzione di insulino-resistenza ^[11]
  • Gli SSRI, i TCA e la mirtazapina sono stati associati allo sviluppo di insulino-resistenza e disturbi metabolici correlati ^[11,21]
• Disregolazione di leptina e grelina:
  • Gli antidepressivi possono inoltre alterare i livelli di leptina e grelina, peptidi regolatori coinvolti nel controllo della sazietà.
    • L’uso di TCA (amitriptilina) è stato associato a una resistenza alla leptina, con conseguente aumento dei livelli sierici di leptina e dell’indice di massa corporea (BMI) ^[22]
    • La fluoxetina può aumentare la sensibilità dei recettori della leptina ^[23]

Effetti periferici

• Alcuni antidepressivi possono indurre variazioni ponderali attraverso meccanismi periferici
  • Alcuni MAOI possono causare ipoglicemia, che stimola il senso della fame e aumenta l’apporto calorico ^[24]
  • È stato inoltre dimostrato che la fenelzina altera la differenziazione degli adipociti, suggerendo che l’aumento di peso possa derivare da processi metabolici aberranti piuttosto che esclusivamente da un incremento dell’introito alimentare ^[25]

Confronto del rischio di aumento di peso tra gli antidepressivi

• Gli antidepressivi possono essere stratificati in categorie di rischio per l’aumento di peso ^[1]
  • Rischio elevato: aumento ponderale >7 % e incremento ≥1,5 kg nel trattamento acuto/a lungo termine
  • Rischio moderato: aumento ponderale >7 % e incremento di 0,5-1,4 kg
  • Rischio basso: perdita di peso o effetti neutri sia nel trattamento acuto che a lungo termine, con classificazione supportata dal parere degli esperti
• Questa stratificazione può essere interpretata come un continuum di rischio

Tabella 1: stratificazione del rischio e variazione ponderale attesa dei principali antidepressivi

Agente antidepressivo	Livello di rischio	Meccanismo/i principale/i alla base dell’effetto sul peso	Variazione ponderale media attesa a 6 mesi (vs. sertralina)*	Prevalenza di aumento ponderale ≥7 %**	Nota clinica
Mirtazapina (NaSSA)	Elevato	Potente antagonismo H1 e 5-HT2C	Dati non disponibili	76,5 %	Rischio più elevato; da considerare nei pazienti sottopeso in cui l’aumento ponderale è desiderato.
Amitriptilina (TCA)	Elevato	Potente antagonismo H1 e anticolinergico	Dati non disponibili	Dati non disponibili	Rischio elevato di aumento di peso significativo; monitorare attentamente.
Nortriptilina (TCA)	Elevato	Antagonismo H1 e anticolinergico	Dati non disponibili	Dati non disponibili	Profilo di rischio simile a quello dell’amitriptilina.
Paroxetina (SSRI)	Elevato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C, effetti H1 e anticolinergici	+0,37 kg	55,0 %	Tra gli SSRI a rischio più elevato per l’aumento precoce di peso; associata a un aumento ponderale significativo a lungo termine.
Escitalopram (SSRI)	Moderato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C	+0,41 kg	48,7 %	Maggiore incremento medio a 6 mesi rispetto alla sertralina in Petimar et al. (2024); monitorare precocemente.
Citalopram (SSRI)	Moderato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C	+0,12 kg	31,6 %	Rischio moderato, in particolare con l’uso a lungo termine.
Sertralina (SSRI)	Moderato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C	Riferimento	20,0 %	Spesso utilizzata come riferimento; neutralità in fase acuta, ma rischio moderato a lungo termine.
Duloxetina (SNRI)	Moderato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C, effetti noradrenergici	+0,34 kg	33,3 %	Valore più elevato tra gli SNRI in Petimar et al. (2024).
Venlafaxina (SNRI)	Moderato	Down-regolazione del recettore 5-HT2C, effetti noradrenergici	+0,17 kg	52,1 %	Peso-neutra in fase acuta, ma con rischio di aumento ponderale significativo a lungo termine.
Fluoxetina (SSRI)	Basso	Minore effetto H1/anticolinergico; effetti anoressizzanti serotoninergici in fase acuta	−0,07 kg	6,9 %	Tra gli SSRI a rischio più basso a 6 mesi; frequentemente associata a perdita di peso in fase acuta. Il trattamento a lungo termine può determinare un aumento ponderale moderato.
Desvenlafaxina (SNRI)	Basso	Effetti noradrenergici/serotoninergici bilanciati	Dati non disponibili	Dati non disponibili	Generalmente considerata peso-neutra sulla base dei dati degli studi clinici.
Vortioxetina (multimodale)	Basso	Inibizione del SERT + azioni multimodali sui recettori 5-HT	Dati non disponibili	Dati non disponibili	Variazione media costantemente minima negli studi clinici e nelle estensioni a lungo termine.
Vilazodone (multimodale)	Basso	SSRI + agonismo parziale del recettore 5-HT1A	Dati non disponibili	Dati non disponibili	Generalmente peso-neutro negli RCT e negli studi in aperto.
Bupropione (NDRI)	Basso / favorevole sul peso	Inibizione della ricaptazione di norepinefrina e dopamina	−0,22 kg	Dati non disponibili	Associato nel modo più consistente alla perdita di peso.

* Dati da Petimar et al. (2024), rappresentanti la differenza stimata nella variazione ponderale media a 6 mesi rispetto all’avvio della sertralina. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Dati da Uguz et al. (2015), rappresentanti la percentuale di pazienti con un aumento ponderale pari o superiore al 7 %. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Farmaci ad alto rischio

• Evitare la mirtazapina, la maggior parte dei TCA, la fenelzina e la paroxetina nei pazienti con obesità, pre-diabete/diabete mellito di tipo 2 (T2DM) o con priorità marcatamente sensibili al peso, qualora esistano alternative ragionevoli.

Mirtazapina

• Livello di rischio:
  • La mirtazapina è costantemente associata a un aumento di peso significativo, che spesso si manifesta rapidamente dopo l’inizio del trattamento ^[1]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Il trattamento acuto (4–12 settimane) mostra un aumento ponderale medio di +1,74 kg; l’uso a lungo termine ( ≥ 4 mesi) mostra un incremento medio di +2,59 kg ^[2,26]
  • Elevata prevalenza di aumento ponderale ≥7 % in uno studio trasversale ^[5]
  • La mirtazapina ha mostrato il rapporto di incidenza (IRR) più elevato per un aumento ponderale ≥5 % tra gli antidepressivi (IRR aggiustato ≈1,50) in una coorte di medicina di base nel Regno Unito seguita per 10 anni ^[27]
• Meccanismi:
  • L’effetto stimolante l’appetito è determinato da un potente doppio antagonismo dei recettori istaminergici H1 e serotoninergici 5-HT2C ^[1]
  • Il blocco del recettore 5-HT2A determina inoltre un rilascio eccessivo di NPY e la disinibizione della segnalazione oressigenica ^[16,28]
• Considerazioni cliniche:
  • Da considerare nei pazienti sottopeso o quando la stimolazione dell’appetito è clinicamente indicata

Amitriptilina

• Livello di rischio:
  • I TCA sono comunemente associati a un elevato rischio di aumento di peso sia durante il trattamento acuto che a lungo termine ^[1]
  • I TCA predispongono gli individui alla sindrome metabolica indipendentemente dalla gravità dei sintomi depressivi ^[29]
  • L’amitriptilina e il suo metabolita, la nortriptilina, presentano gli effetti di aumento ponderale maggiormente documentati ^[1]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Trattamento a breve termine (4-12 settimane): aumento di peso medio: +1,52 kg ^[26,30]
  • Trattamento a lungo termine (> 12 settimane): aumento di peso medio: +2,24 kg
    ^[1]
  • L’aumento di peso tende a essere progressivo con il proseguimento del trattamento ^[31]
• Meccanismi:
  • Potente antagonismo dei recettori istaminici H1 con effetto oressigeno ^[1,2]
  • Effetti anticolinergici che contribuiscono alla disregolazione metabolica
• Considerazioni cliniche:
  • Potenziale di aumento ponderale: Amitriptilina > Clomipramina >
    Imipramina ^[31,32]
  • Qualora sia necessario un TCA e il peso rappresenti una preoccupazione clinica, considerare l’imipramina come alternativa a minore impatto ponderale all’interno della classe ^[26,31]

Nortriptilina

• Livello di rischio:
  • Elevato ^[1].
• Entità dell’aumento di peso ^[1,26]
  • Trattamento a breve termine (4-12 settimane): aumento di peso medio: +2,0 kg
  • Trattamento a lungo termine (> 12 settimane): aumento di peso medio: +1,24 kg
• Meccanismi:
  • Analoghi a quelli dell’amitriptilina (vie H1 e anticolinergica)

Paroxetina

• Livello di rischio:
  • Maggiore potenziale di aumento ponderale tra gli SSRI ^[1]
• Entità dell’aumento di peso:
  • +0,37 kg a 6 mesi rispetto alla sertralina in un’emulazione di trial target su nuovi utilizzatori ^[7]
  • Rischio più elevato di aumento ≥ 5 % a 6 mesi, con aumento ponderale significativo (+2,73 kg) in seguito a uso prolungato ^[26]
  • Il 13 % dei pazienti ha registrato un aumento > 7 % del peso corporeo a 9 mesi, con aumenti medi di 2,49 kg a 2 anni ^[33]
• Meccanismi:
  • Downregulation del recettore 5-HT2C con carico H1/anticolinergico ^[1,2]
• Considerazioni cliniche:
  • Particolarmente soggetta ad aumento ponderale precoce; monitorare il peso attentamente nel primo mese

Fenelzina (MAOI)

• Livello di rischio:
  • Gli MAOI, come la phenelzine, sono associati a un elevato rischio di aumento di peso ^[34–36]
• Entità dell’aumento di peso:
  • ~43 % con un aumento medio di +9,1 kg a 6 mesi in casistiche più datate ^[37]
• Alternative all’interno della classe:
  • Tranylcypromine (MAOI irreversibile non selettivo) presenta un minore impatto ponderale (variazione tipica ≈ 0-4 kg; aumento grave non comune) ^[1,36,38]
  • Moclobemide (inibitore reversibile delle MAO-A, RIMA) mostra variazioni ponderali minime; può produrre una lieve riduzione del peso nei pazienti con aumento dell’appetito e del peso durante l’episodio depressivo ^[39]
    • Utile quando evitare l’aumento di peso è una priorità e un agente MAO-A è appropriato
    • Le restrizioni dietetiche sono meno stringenti rispetto agli MAOI irreversibili, ma rimane essenziale la vigilanza sulle interazioni

Farmaci a rischio moderato

• I farmaci a rischio moderato mostrano spesso neutralità ponderale o persino una riduzione del peso durante il trattamento acuto, ma comportano un rischio misurabile di aumento ponderale con l’esposizione a lungo termine

Escitalopram

• Livello di rischio:
  • L’escitalopram ha mostrato un aumento medio a 6 mesi superiore rispetto alla sertralina; rischio complessivamente moderato con eterogeneità tra gli studi ^[5,7]
• Entità dell’aumento di peso:
  • +0,41 kg a 6 mesi rispetto alla sertralina (la differenza media più elevata tra gli SSRI, ma di modesta entità assoluta) ^[7]
    • Rischio del 15 % maggiore di aumento ≥ 5 % a 6 mesi rispetto alla sertralina ^[7]
  • Aumento ≥ 7 % osservato in circa il 49 % dei casi in una casistica versus il 20 % con sertralina ^[5]
• Possibile meccanismo:
  • Nonostante la similarità farmacologica con il citalopram, l’escitalopram presenta un profilo di aumento ponderale nettamente superiore ^[1,16]
  • Possibilmente attribuibile a una maggiore affinità di legame per il trasportatore della serotonina, con conseguente downregulation più marcata del recettore 5-HT2C nel tempo ^[1,16]

Citalopram

• Livello di rischio:
  • Il citalopram è stato associato a un aumento ponderale significativo con l’uso a lungo termine
• Entità dell’aumento di peso:
  • L’aumento di peso varia da +1,69 kg a 4 mesi ^[26] ad aumenti più consistenti di +2,68 kg a 24 mesi ^[40]
  • Il 31,6 % dei pazienti ha presentato un aumento ≥7 % rispetto al valore basale ^[5]
  • Confronto con sertralina: l’aumento ponderale medio a 6 mesi è stato di +0,12 kg ^[7]
• Considerazioni cliniche:
  • La progressione temporale suggerisce che il rischio di aumento di peso aumenti con il proseguimento del trattamento; si raccomanda un monitoraggio proattivo del peso ^[1]

Sertralina

• Livello di rischio:
  • Moderato, con un andamento spesso bifasico ^[1,41]
  • Viene frequentemente utilizzata come farmaco di riferimento negli studi comparativi ^[7]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Trattamento in fase acuta (4-12 settimane): associato a neutralità ponderale iniziale o a una lieve perdita di peso (~-0,87 kg) ^[1,26]
  • Trattamento a lungo termine:
    • Questa tendenza si inverte tipicamente, determinando un aumento di peso moderato ^[1]
    • L’uso a lungo termine è stato associato a un aumento medio di +4,76 kg a 24 mesi in una coorte ^[40], e una prevalenza del 20,0 % di aumento di peso ≥7 % è stata osservata in uno studio trasversale ^[5]
• Meccanismo:
  • Si ipotizza che il pattern bifasico derivi da un iniziale effetto anoressigeno serotoninergico, seguito dalla progressiva downregulation dei recettori 5-HT2C, con conseguente attenuazione di tale effetto ^[1,16]

Duloxetina

• Livello di rischio:
  • Generalmente causa una perdita di peso a breve termine (-0,55 kg), ma può determinare un aumento ponderale a lungo termine ^[1,26,33]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Confronto con sertralina: l’aumento ponderale medio a 6 mesi è stato di +0,34 kg ^[7]
  • Il 33,3 % dei pazienti ha presentato un aumento di peso ≥7 % rispetto al valore basale ^[5]
  • Rischio di aumento ≥5 % a 6 mesi superiore del 10-15 % rispetto alla sertralina ^[7]

Venlafaxina

• Livello di rischio:
  • Moderato, con un profilo misto che appare neutro sul peso in fase acuta, ma comporta un rischio di aumento ponderale significativo a lungo termine.
• Entità dell’aumento di peso:
  • Trattamento in fase acuta: associato a neutralità ponderale o a una lieve perdita di peso (~-0,50 kg) ^[1,26]
  • Trattamento a lungo termine: i dati sono eterogenei; alcuni studi suggeriscono un possibile aumento moderato ^[33,42], mentre altri riportano un aumento di peso inferiore alla media ^[1,43]
• Prevalenza dell’aumento significativo:
  • Nonostante le variazioni medie modeste riscontrate in alcuni trial, uno studio ha riportato un’elevata prevalenza (52,1 %) di pazienti con aumento di peso ≥7 %, paragonabile a quella della paroxetina (55 %) ^[5]
• Considerazioni cliniche:
  • L’elevata prevalenza di aumento significativo (≥7 %) impone un monitoraggio attento, anche in presenza di effetti acuti neutri ^[5]
  • L’eterogeneità dei dati a lungo termine limita la certezza sull’andamento ponderale tipico nel tempo ^[1]

Farmaci a basso rischio o favorevoli sul peso

• I farmaci a basso rischio sono quelli generalmente associati a effetti neutri sul peso o a perdita di peso, e rappresentano pertanto opzioni vantaggiose per i pazienti con problematiche ponderali preesistenti

Bupropione

• Livello di rischio:
  • Il bupropione è costantemente associato a perdita di peso o neutralità ponderale ^[1,2]
• Meccanismo:
  • Inibizione della ricaptazione della norepinefrina e della dopamina (NDRI), meccanismo che si ipotizza sopprima l’appetito e possa aumentare il dispendio energetico ^[1,2]
• Entità dell’aumento di peso:
  • A breve termine: in un’emulazione di target trial della durata di 6 mesi, la variazione ponderale media è stata di −0,22 kg rispetto alla sertralina ^[7]
  • A lungo termine: il peso è rimasto inferiore rispetto al gruppo di riferimento con sertralina a 12 e 24 mesi ^[7]
• Prevalenza dell’aumento significativo: associato al rischio più basso di aumento ≥5 %, con una riduzione del rischio del 15 % rispetto ai pazienti che iniziano la sertralina ^[7].
• Considerazioni cliniche:
  • Considerare il bupropione nei pazienti con obesità e disturbo depressivo maggiore (DDM) o nei casi in cui l’aumento di peso rappresenti una preoccupazione, in assenza di controindicazioni ^[1]
  • La terapia di combinazione bupropione/naltrexone è utilizzata per la gestione cronica del peso nei soggetti con obesità ^[44,45]
    • La combinazione bupropione/naltrexone associata a counseling ha ridotto i sintomi depressivi e ha prodotto una perdita di peso del −4,0 % (12 settimane) e del −5,3 % (24 settimane) in donne in sovrappeso/obese con DDM ^[46]

Fluoxetina

• Livello di rischio:
  • Generalmente peso-neutrale; una modesta perdita di peso acuta è comune, mentre gli effetti a lungo termine sono eterogenei ^[1]
• Entità dell’aumento di peso
  • A breve termine:
    • Gli RCT mostrano una modesta perdita di peso (~−0,9 kg) rispetto al placebo durante il trattamento nella fase acuta ^[26,47]
    • Confronto con sertralina: la variazione media del peso a 6 mesi è stata di −0,07 kg (non statisticamente significativa) ^[7]
    • Solo il 6,9 % dei pazienti ha registrato un aumento di peso ≥7 % rispetto al basale ^[5]
  • A lungo termine:
    • Può associarsi a un modesto aumento di peso; uno studio ha riportato un aumento moderato dopo un uso prolungato ^[48]
    • La fluoxetina ha mostrato la minore variazione ponderale a lungo termine tra gli SSRI (circa +0,7–+0,8 kg a 9 mesi) in una revisione di cartelle cliniche ^[33]
• Considerazioni cliniche:
  • La fluoxetina presenta un basso rischio in fase acuta, con una perdita di peso iniziale, ma richiede monitoraggio durante il trattamento a lungo termine, poiché può emergere un aumento di peso moderato.

Vortioxetina

• Livello di rischio:
  • La vortioxetina presenta generalmente una bassa incidenza di aumento di peso clinicamente significativo negli studi clinici ^[1,49]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Dati a breve termine (6–8 settimane): nessun aumento di peso significativo rispetto al placebo; nessun effetto dose-risposta sul peso osservato ^[1,50]
  • Dati a lungo termine (estensioni in aperto) ^[51]
    • Incidenza dell’aumento di peso: 3,8 % (5–10 mg) e 4,4 % (15–20 mg).
    • Variazione media: +0,8 kg (5–10 mg) e +0,7 kg (15–20 mg) al termine dello studio.
• Considerazione clinica:
  • I dati a lungo termine provengono in gran parte da estensioni in aperto; i dati metabolici comparativi diretti nel contesto della pratica clinica reale rimangono relativamente limitati.

Vilazodone

• Livello di rischio:
  • Generalmente peso-neutrale negli studi clinici; i profili degli eventi avversi sono simili al placebo, senza variazioni ponderali costanti e clinicamente rilevanti ^[52,53]
• Entità dell’aumento di peso:
  • Dati a lungo termine (studio in aperto della durata di 1 anno) ^[54]
    • Variazione media del peso: +1,7 kg.
    • Incidenza dell’aumento di peso riportato: 9,5 % al termine dello studio

Trazodone

• Livello di rischio:
  • Peso-neutrale con tendenza a una lieve perdita di peso negli studi clinici; bassa incidenza di aumento di peso clinicamente rilevante ^[1,55–57]
• Considerazione clinica:
  • Può rappresentare un’opzione utile quando evitare l’aumento di peso è una priorità, in particolare in caso di comorbilità con insonnia o agitazione notturna.

Desvenlafaxina

• Livello di rischio:
  • Neutralità ponderale: le analisi aggregate di nove trial a breve termine (n=1.834) e i dati a lungo termine (n=594) non mostrano variazioni di peso clinicamente significative né con la dose da 50 mg né con quella da 100 mg ^[58]
• Entità dell’aumento di peso:
  • A breve termine: riduzione del peso statisticamente significativa ma clinicamente minima (<1 kg) in tutte le categorie di BMI in un’analisi post-hoc ^[59]
  • A lungo termine: non sono state osservate variazioni ponderali significative a lungo termine ^[59]
• Considerazione clinica:
  • La desvenlafaxina può rappresentare un’opzione favorevole sul piano ponderale all’interno della classe degli SNRI.

Levomilnacipran

• Livello di rischio:
  • Nessun aumento di peso significativo riportato in trial a breve o a lungo termine in una revisione sistematica ^[60]
• Entità dell’aumento di peso:
  • In un trial in aperto della durata di 48 settimane, la variazione media del peso è stata di −0,6 kg; il 10 % dei pazienti ha registrato un aumento ≥7 % e il 17 % una riduzione ≥7 %, suggerendo effetti bidirezionali bilanciati ^[1,61]
• Considerazione clinica:
  • Le evidenze disponibili sono limitate; sono necessari studi più ampi, controllati e di maggiore durata per chiarire pienamente il profilo di sicurezza metabolica, sebbene i dati attuali suggeriscano un profilo favorevole.

Fattori di rischio specifici del paziente per l’aumento di peso

• Il rischio di sviluppare un aumento di peso indotto dagli antidepressivi non è determinato dal solo farmaco, ma è il risultato dell’interazione tra il farmaco e il singolo paziente.

• L’identificazione dei fattori individuali che conferiscono una maggiore suscettibilità è un passaggio fondamentale verso un approccio personalizzato e preventivo alla gestione del problema.

• L’esposizione agli antidepressivi aumenta l’incidenza di un aumento di peso ≥5 % in tutte le fasce d’età e di BMI: i controlli regolari del peso sono essenziali per tutti i pazienti, con intervalli più ravvicinati in presenza di altri fattori di rischio ^[43]

• Suggerimenti clinici:

  • Impostare un monitoraggio del peso precoce più frequente (ogni 2–4 settimane nelle prime 12 settimane) nei pazienti ad alto rischio
  • Privilegiare i farmaci a minore rischio quando l’efficacia lo consente
  • Attendersi segnali di variazione ponderale tra la 4ª e la 12ª settimana e intervenire tempestivamente

Dati demografici

• Età più giovane
  • I pazienti più giovani sono significativamente associati a un maggiore aumento di peso ^[5]
  • I soggetti di età inferiore a 50 anni presentavano una maggiore probabilità di aumento ponderale dopo il trattamento antidepressivo rispetto a quelli di età superiore a 65 anni ^[3,62]
• Sesso
  • Il sesso maschile è stato associato a un maggiore aumento di peso durante il trattamento antidepressivo in ampie coorti longitudinali basate su dati di cartelle cliniche elettroniche ^[33]
  • Studi naturalistici hanno suggerito che il sesso femminile rappresenta un fattore di rischio per l’aumento di peso ^[63]
  • I risultati relativi al sesso sono in parte discordanti a seconda del metodo di analisi; in un’analisi di regressione logistica multivariata, il sesso non è risultato un predittore indipendente ^[5]
• Basso livello di istruzione
  • Un numero inferiore di anni di istruzione è stato identificato come predittore indipendente di un aumento di peso ≥7 % in seguito all’utilizzo di antidepressivi ^[5]

Anamnesi familiare e personale

• Anamnesi familiare di obesità
  • Indagare specificamente sull’obesità dei genitori e dei fratelli
  • Un’anamnesi familiare positiva per obesità si è rivelata un forte predittore di aumento di peso, il che potrebbe indicare una predisposizione genetica agli effetti metabolici degli antidepressivi ^[5]
• Andamento ponderale pre-basale
  • I pazienti che avevano perso peso nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento presentavano un aumento di peso significativamente maggiore dopo l’avvio della terapia antidepressiva ^[33]
  • In alcuni casi, tale aumento ponderale può riflettere il recupero del peso perso a causa della depressione, piuttosto che essere esclusivamente un effetto collaterale del farmaco ^[3,64]

Fattori antropometrici e metabolici al basale

• Il BMI al basale presenta pattern divergenti:
  • Un BMI basale più basso ha predetto un aumento ≥7 % in uno studio ^[5], mentre un BMI pretrattamento più elevato e una maggiore circonferenza vita hanno predetto un aumento più marcato in altre analisi ^[2,65]
• Suggerimento clinico: considerare ad alto rischio i valori estremi: BMI basso (potenziale effetto rimbalzo) e BMI elevato/grande circonferenza vita (suscettibilità metabolica)

Fattori legati allo stile di vita e alle comorbilità cliniche

• Abitudini alimentari
  • L’associazione tra l’uso di SSRI e l’aumento di peso era più marcata nei soggetti con un elevato consumo di alimenti tipici del modello alimentare occidentale ^[62]
• Stile di vita sedentario ^[62]
• Stato di fumatore ^[62]
• Alimentazione emotiva/voglie alimentari
  • Effettuare un breve screening al basale: «Mangia di più sotto stress? Ha voglia di dolci? Ha un’anamnesi di diete yo-yo?»
  • I pazienti con alimentazione emotiva, voglia di dolci/cibo veloce e comportamenti di fluttuazione del peso sono associati a tassi più elevati di obesità e sindrome metabolica ^[66]
  • Molti pazienti riferiscono voglia di carboidrati e aumento dell’appetito in seguito alla somministrazione di antidepressivi ^[2]
• Farmaci concomitanti
  • La terapia antipsicotica concomitante amplifica il rischio di aumento di peso durante il trattamento antidepressivo ^[33]
  • Suggerimento clinico: se gli antipsicotici sono necessari, intensificare il monitoraggio metabolico e valutare la scelta di antidepressivi con minore rischio di aumento ponderale
• Segnale precoce di variazione ponderale
  • L’entità della variazione di peso osservata nel primo mese di somministrazione è il miglior predittore della traiettoria di variazione ponderale a lungo termine ^[2]
  • L’aumento di peso spesso inizia nei primi 2–3 mesi di trattamento; in una casistica, oltre l’80 % dei pazienti con aumento ponderale presentava incrementi entro il 3° mese ^[5]
  • Una variazione ponderale ≥5 % durante questa fase precoce dovrebbe indurre una modifica della strategia terapeutica o l’adozione di misure di controllo del peso ^[2,67]
  • È stato inoltre dimostrato che l’aumento di peso precoce predice lo sviluppo successivo di sindrome metabolica ^[68]

Chi è maggiormente a rischio?

• Uomini giovani (in particolare sotto i 50 anni)
• Anamnesi familiare di obesità o recente calo ponderale prima del trattamento
• Valori estremi di BMI (basso o elevato) o grande circonferenza vita
• Alimentazione emotiva/voglie alimentari
• Metabolizzatori lenti del CYP2C19 (in trattamento con citalopram/escitalopram)
• Terapia antipsicotica concomitante

Strategie per mitigare l’aumento di peso indotto dagli antidepressivi

Strategie iniziali: scelta del farmaco e switch

• La scelta di un antidepressivo con bassa propensione all’aumento di peso rappresenta la strategia di mitigazione più fondamentale
• Preferire bupropione, fluoxetina (con effetto di riduzione del peso/neutro) o opzioni neutre (ad es., vortioxetina, vilazodone, trazodone) qualora l’aumento di peso costituisca una preoccupazione ^[2]
• Evitare mirtazapina, paroxetina, molti TCA e alcuni MAOI nei pazienti sensibili all’aumento di peso ^[1,7]
• Poiché l’aumento di peso sembra essere dose- e tempo-dipendente con alcuni antidepressivi ^[2], è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose se il controllo della depressione lo consente

Monitoraggio dell’aumento di peso indotto dagli antidepressivi

• Identificare i pazienti ad alto rischio al basale ^[2]
  • I pazienti con BMI più basso all’inizio del trattamento, storia familiare di obesità o livello di istruzione più basso dovrebbero essere seguiti attentamente per eventuali variazioni ponderali
• Valutazione metabolica al basale
  • La valutazione e il monitoraggio dei componenti della sindrome metabolica dovrebbero essere routinari per gli individui con sintomi depressivi in trattamento con antidepressivi ^[14]
  • Includere la circonferenza vita, la glicemia a digiuno e il colesterolo HDL
• Attenzione alla traiettoria precoce della variazione ponderale
  • La fase iniziale del trattamento rappresenta il periodo più critico per predire gli esiti a lungo termine e per rendere necessario un intervento precoce ^[8]
  • La velocità di aumento di peso durante il primo mese sembra essere il miglior predittore della successiva traiettoria di variazione ponderale ^[16]
  • Un aumento precoce predice un ulteriore aumento — considerare lo switch verso farmaci a rischio inferiore se si manifesta un aumento precoce e il controllo della depressione lo consente ^[8]
• Considerare l’intervento quando:
  • Si verifica un aumento ≥7 % del peso corporeo al basale, definito clinicamente rilevante dalla FDA ^[3]
  • Si verifica una variazione ponderale ≥5 % rispetto al basale alla marca del primo mese
    ^[16,67]

Farmaci adiuvanti

• Per i pazienti che richiedono farmaci ad alto rischio o che sperimentano un aumento di peso nonostante una selezione ottimizzata, è possibile prendere in considerazione trattamenti adiuvanti

Metformina

• Il farmaco più utilizzato per la prevenzione/trattamento dell’aumento di peso correlato agli psicotropi ^[2,69]
• Efficace nel ridurre l’aumento di peso associato all’uso di antidepressivi ^[2,70]
• Posologia: 500–2500 mg/die in dosi frazionate

Agonisti del recettore GLP-1

• Efficaci nel mitigare l’aumento di peso correlato agli psicotropi ^[71]
• I dati specifici per gli antidepressivi sono limitati, ma i segnali sono favorevoli e clinicamente significativi nei pazienti con obesità ^[71,72]
• Posologia
  • Liraglutide SC una volta al giorno: 0,6 mg ×1 settimana → 1,2 mg ×1 settimana; considerare la titolazione fino a 3,0 mg quando indicato per l’obesità e se tollerato ^[71]
  • Exenatide ER SC una volta a settimana: 2 mg a settimana ^[71]
  • Semaglutide SC una volta a settimana: titolare 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg secondo tollerabilità quando indicato per l’obesità; i dati psichiatrici sono in fase di sviluppo e supportivi nelle popolazioni trattate con psicotropi ^[73–75]

Naltrexone/bupropione

• La combinazione come terapia aggiuntiva al trattamento antidepressivo in corso ha dimostrato di promuovere la perdita di peso nei pazienti con obesità o sovrappeso ^[76]
• Posologia (formulazione ER): titolare da 8/90 mg al giorno a 32/360 mg/die nell’arco di 4 settimane ^[76]
• Può rappresentare una strategia utile quando il tono dell’umore è controllato ma la traiettoria ponderale è sfavorevole.

Modulazione del microbiota intestinale

• Ricerche emergenti suggeriscono che i sinbiotici (probiotici più prebiotici) possano contribuire alla gestione dell’aumento di peso indotto dagli antidepressivi ^[77–79]
• Sono necessari ulteriori studi per definire linee guida cliniche chiare

Interventi comportamentali e sullo stile di vita

• Gestione attiva del peso corporeo
  • Dovrebbe accompagnare il trattamento antidepressivo ^[8]
  • Le strategie comprendono modifiche dietetiche (in particolare la riduzione del modello alimentare occidentale), attività fisica regolare e cessazione del fumo ^[62,80]
• Terapia cognitivo-comportamentale (CBT)
  • La CBT ha dimostrato efficacia nella gestione sia dell’obesità sia della depressione in comorbilità ^[81]

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