Diapositive e trascrizione
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Sezione 3: Strategie per prevenire e affrontare l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici.
Riferimenti bibliografici:
- Oliver Freudenreich, M.D., FACLP.
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Il predittore più significativo dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici è l’affinità recettoriale per il recettore dell’istamina H1 e i polimorfismi per il 5-HT2C.
Riferimenti bibliografici:
- Kroeze, W., Hufeisen, S., Popadak, B., Zhang, J., & Gaykema, R. P. (2003). H1-Histamine Receptor Affinity Predicts Short-Term Weight Gain for Typical and Atypical Antipsychotic Drugs. Neuropsychopharmacology, 28(3), 519-526. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300027
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Quasi tutti gli antipsicotici mostrano un aumento di peso dopo un uso prolungato, e questo aumento è più pronunciato nei pazienti mai trattati con antipsicotici. Quindi quando sentite dire che un antipsicotico non causa aumento di peso, non credeteci. Questa affermazione si basa in parte su studi clinici dove persone già esposte ad antipsicotici venivano trasferite da un vecchio antipsicotico a uno nuovo e il loro peso non cambiava. Questo non è il modo corretto per valutare se un antipsicotico causa aumento di peso. È necessario osservare persone che non sono mai state esposte agli antipsicotici.
Riferimenti bibliografici:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Purtroppo, questo effetto non è chiaramente dose-dipendente. Quindi ridurre la dose spesso non produce grandi risultati. Se si esamina una meta-analisi sui pazienti al primo episodio, diventa piuttosto chiaro, come ho detto, che solo quel gruppo di pazienti rappresenta un vero test sulla tendenza all’aumento di peso. Nel breve termine può verificarsi un aumento di peso molto significativo e, a seconda dello studio, molti chili che purtroppo spesso non raggiungono un plateau ma continuano ad aumentare. Sembra esserci un maggiore aumento di peso in alcuni campioni occidentali, ma non voglio enfatizzare troppo questo aspetto.
Riferimenti bibliografici:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Oltre all’aumento di peso, si sviluppa anche una ridotta sensibilità all’insulina che progredisce rapidamente nel corso di diverse settimane ed è più pronunciata con alcuni farmaci come la clozapina e l’olanzapina rispetto ad altri.
Riferimenti bibliografici:
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
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Anche se quasi tutti gli antipsicotici mostrano un aumento di peso dopo un uso prolungato, non sono tutti uguali per quanto riguarda l’aumento di peso e le sue conseguenze come il diabete. Come generalizzazione, direi che probabilmente non esiste un antipsicotico neutro sul peso, forse con un’eccezione. In molte meta-analisi, lo ziprasidone si distingue davvero come uno che non sembra causare aumento di peso. Occasionalmente troverete qualche paziente che aumenta di peso con lo ziprasidone.
Riferimenti bibliografici:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
- Tek, C., Kucukgoncu, S., Guloksuz, S., Woods, S. W., Srihari, V. H., & Annamalai, A. (2016). Antipsychotic-induced weight gain in first-episode psychosis patients: a meta-analysis of differential effects of antipsychotic medications. Early Intervention in Psychiatry, 10(3), 193–202. https://doi.org/10.1111/eip.12251
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Abbiamo due antipsicotici ad alto rischio metabolico con un’elevata probabilità di causare aumento di peso e diabete: l’olanzapina e la clozapina.
Riferimenti bibliografici:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Nicol, G. E., Yingling, M. D., Flavin, K. S., Schweiger, J. A., Patterson, B. W., Schechtman, K. B., & Newcomer, J. W. (2018). Metabolic effects of antipsychotics on adiposity and insulin sensitivity in youths: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 75(8), 788-796. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2018.1088
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Permettetemi di illustrare questo punto con uno studio di coorte che risale a quasi 25 anni fa. Il Dr. Henderson ha seguito pazienti in una clinica di clozapina in un centro di salute mentale comunitario nel centro di Boston. Ha semplicemente monitorato chi veniva diagnosticato con diabete. E cinque anni dopo, il 30% dei pazienti in questa coorte aveva ricevuto una diagnosi di diabete. È stato questo studio che ha introdotto l’idea del monitoraggio metabolico come aspetto fondamentale dell’assistenza ai pazienti trattati con antipsicotici, in particolare con la clozapina. E questo è davvero importante perché l’aumento di peso non è solo un fattore estetico che porta all’interruzione del trattamento, ma anche un fattore che contribuisce all’alto tasso di malattie cardiometaboliche e di morti per infarto cardiaco in questa popolazione.
Riferimenti bibliografici:
- Henderson, D. C., Cagliero, E., Gray, C., Nasrallah, R. A., Hayden, D. L., Schoenfeld, D. A., & Goff, D. C. (2000). Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: A five-year naturalistic study. The American Journal of Psychiatry, 157(6), 975-981. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.6.975
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La prevenzione metabolica è quindi fondamentale e il modo in cui la considero segue un semplice schema ABC. A, scegliere saggiamente quando possibile e cercare di prevenire l’aumento di peso. Quindi evitare farmaci ad alto rischio, specificamente olanzapina e clozapina. Non è sempre possibile. Se qualcuno è resistente al trattamento, sarà necessario usare la clozapina. B, screening e monitoraggio per rilevare l’insorgenza del diabete. È necessario farlo con sufficiente frequenza. E C, prevenire l’aumento di peso. Cercare di mitigare il danno iatrogeno che si sta causando. Aggiungere una gestione comportamentale. Cambiare antipsicotico. Aggiungere metformina profilattica e utilizzare farmaci per la perdita di peso.
Riferimenti bibliografici:
- Bak, M., Fransen, A., Janssen, J., van Os, J., & Drukker, M. (2014). Almost all antipsychotics result in weight gain: A meta-analysis. PLOS ONE, 9(4), e94112. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094112
- Zhang, Y., Wang, Q., Reynolds, G. P., Yue, W., Deng, W., Yan, H., Tan, L., Wang, C., Yang, G., Lu, T., Wang, L., Zhang, F., Yang, J., Li, K., Lv, L., Tan, Q., Li, Y., Yu, H., Zhang, H., Ma, X., … Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium. (2020). Metabolic Effects of 7 Antipsychotics on Patients With Schizophrenia: A Short-Term, Randomized, Open-Label, Multicenter, Pharmacologic Trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 81(3), 19m12785. https://doi.org/10.4088/JCP.19m12785
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Per quanto riguarda lo screening, riconoscerete nella vostra esperienza che il perfetto è nemico del bene. Spesso mi viene chiesto con quale frequenza si debba realmente effettuare il monitoraggio metabolico. Penso che per la maggior parte degli antipsicotici, diversi da quelli ad alto rischio o per ragioni specifiche, sia sufficiente farlo almeno annualmente. In situazioni ad alto rischio, è opportuno farlo più frequentemente, soprattutto all’inizio del trattamento. Ma mantenete la semplicità, fatelo con regolarità sufficiente e accettate anche risultati non a digiuno.
Riferimenti bibliografici:
- Pringsheim, T., Panagiotopoulos, C., Davidson, J., Ho, J., & CAMESA guideline group. (2011). Evidence-based recommendations for monitoring safety of second generation antipsychotics in children and youth. Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 20(3), 218–233.
- Morrato, E. H., Campagna, E. J., Brewer, S. E., Dickinson, L. M., Thomas, D. S. K., Miller, B. F., Dearing, J., Druss, B. G., & Lindrooth, R. C. (2016). Metabolic testing for adults in a state Medicaid program receiving antipsychotics: Remaining barriers to achieving population health prevention goals. JAMA Psychiatry, 73(7), 721-730. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.0538
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Se attraverso il monitoraggio notate che qualcuno sta aumentando di peso, l’intervento più efficace a vostra disposizione è il cambio di antipsicotico, con il maggior beneficio passando ad aripiprazolo o ziprasidone. Comprendo che questo non è sempre possibile. Questa meta-analisi di 59 studi non copre tutti gli antipsicotici, ma suggerisce che, se possibile, è meglio passare a un antipsicotico a minor rischio. Esiste sempre il rischio di destabilizzazione psichiatrica con questo approccio, ma generalmente sembra essere una strategia sicura.
Riferimenti bibliografici:
- Siskind, D., Gallagher, E., Winckel, K., Hollingworth, S., Kisely, S., Firth, J., Correll, C. U., & Marteene, W. (2021). Does Switching Antipsychotics Ameliorate Weight Gain in Patients With Severe Mental Illness? A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophrenia Bulletin, 47(4), 948–958. https://doi.org/10.1093/schbul/sbaa191
- Ostuzzi, G., Vita, G., Bertolini, F., Tedeschi, F., De Luca, B., Gastaldon, C., Nosé, M., Papola, D., Purgato, M., Del Giovane, C., Correll, C. U., & Barbui, C. (2022). Continuing, reducing, switching, or stopping antipsychotics in individuals with schizophrenia-spectrum disorders who are clinically stable: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 9(8), 614–624. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(22)00158-4
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Il cambio di farmaco non è sempre possibile e ritengo sia necessario considerare una prescrizione proattiva per la perdita di peso per prevenire o almeno attenuare l’aumento di peso e le sue conseguenze metaboliche, in particolare il diabete. La metformina è uno degli interventi più consolidati che abbiamo e le linee guida irlandesi sulla metformina lo affermano chiaramente. Suggeriscono di utilizzare la metformina precocemente per qualsiasi antipsicotico se si osserva un significativo aumento di peso nelle persone che hanno iniziato un antipsicotico. Notate che questo è un uso off-label se la aggiungete agli antipsicotici come profilassi contro il diabete, ma la utilizziamo abbastanza regolarmente, in particolare per le persone in trattamento con olanzapina e clozapina.
Riferimenti bibliografici:
- Fitzgerald, I., O'Connell, J., Keating, D., Hynes, C., McWilliams, S., & Crowley, E. K. (2022). Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evidence-Based Mental Health, 25(1), 15–22. https://doi.org/10.1136/ebmental-2021-300291
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La metformina è un farmaco molto vecchio e sicuro. Non causa realmente ipoglicemia, ma è necessario fare attenzione alla tossicità da metformina. La tossicità da metformina causa nausea e vomito, letargia e dolore addominale e, nei casi più gravi, coma, convulsioni e collasso cardiovascolare. L’acidosi lattica può essere fatale. Quindi è opportuno evitare la metformina nelle persone con alcolismo attivo e in quelle con insufficienza renale, poiché la metformina viene escreta per via renale. Il dosaggio è abbastanza semplice. Di solito inizio con 500 mg al giorno e aumento di 500 mg una volta alla settimana fino a una dose di 1000 mg due volte al giorno o 2000 mg come dose giornaliera totale. Il problema principale nel raggiungere la dose target sono gli effetti collaterali gastrointestinali.
Riferimenti bibliografici:
- Fitzgerald, I., O'Connell, J., Keating, D., Hynes, C., McWilliams, S., & Crowley, E. K. (2022). Metformin in the management of antipsychotic-induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology. Evidence-Based Mental Health, 25(1), 15–22. https://doi.org/10.1136/ebmental-2021-300291
- Siskind, D. J., Leung, J., Russell, A. W., Wysoczanski, D., & Kisely, S. (2016). Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS One, 11(6), e0156208. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156208
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Gli agonisti del recettore del GLP-1 rappresentano una classe interessante di farmaci. GLP-1 sta per peptide-1 simile al glucagone che stimola il rilascio di insulina in risposta al pasto, diminuisce la secrezione di glucagone, riduce la gluconeogenesi epatica, ritarda lo svuotamento gastrico e promuove la sazietà centrale, la sensazione di non avere fame. Questa classe di farmaci è stata originariamente sviluppata per il trattamento del diabete come sostituto dell’insulina, ma ora viene sempre più utilizzata per altre indicazioni, in particolare l’obesità.
Riferimenti bibliografici:
- Yanai, H., Yoshimi, T., & Honda, R. (2011). Effective switch from twice-daily pre-mixed insulin 50/50 to liraglutide to achieve a good glycemic control in type 2 diabetes. Journal of Medical Cases, 2(2), 76-80.
- Tran, K. L., Park, Y. I., Pandya, S., Muliyil, N. J., Jensen, B. D., Huynh, K., & Nguyen, Q. T. (2017). Overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of patients with type 2 diabetes. American Health & Drug Benefits, 10(4), 178–188.
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Questi agonisti del recettore del GLP-1 dovevano essere somministrati come iniezioni sottocutanee giornaliere e il liraglutide è stato uno dei primi. Il semaglutide è diventato disponibile come iniezione sottocutanea settimanale ed è disponibile anche una preparazione orale. Ci sono persino altri agonisti del recettore del GLP-1 come il tirzepatide che hanno un meccanismo d’azione più complesso e che potrebbero essere ancora più efficaci nel causare perdita di peso. In Psichiatria non siamo ancora arrivati al punto di utilizzare gli agonisti del recettore del GLP-1 con la stessa frequenza con cui utilizziamo la metformina, ma penso che la sfida per i prossimi anni sarà capire come questi nuovi farmaci si inseriscono nel nostro vecchio armamentario e se dovremmo prescriverli noi stessi o se dobbiamo collaborare con il medico di base o un internista.
Riferimenti bibliografici:
- Yanai, H., Yoshimi, T., & Honda, R. (2011). Effective switch from twice-daily pre-mixed insulin 50/50 to liraglutide to achieve a good glycemic control in type 2 diabetes. Journal of Medical Cases, 2(2), 76-80.
- Baran, K., Jankowska, M., Jańczyk, N., Mędrysa, K., Pokrzepa, J., Presak, M., Blecharz, G., Szwech, J., Winkowska, A., & Machalica, J. (2024). Semaglutide, liraglutide and tirzepatide: Comparison of effectiveness in the treatment of obesity – a literature review. Quality in Sport, 30, 56469. https://doi.org/10.12775/QS.2024.30.56469
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A volte, credo che le persone utilizzino il topiramato perché causa perdita di peso, come uso off-label per questa indicazione. Potrebbe avere anche benefici aggiuntivi per la psicopatologia. È consigliabile mantenere la dose bassa a causa del rischio di sintomi cognitivi. Lo utilizzavo più frequentemente alcuni anni fa, ma me ne sono allontanato a causa del profilo degli effetti collaterali e penso che gli agonisti del recettore del GLP-1 sarebbero un’aggiunta molto più significativa e migliore per i pazienti.
Riferimenti bibliografici:
- Correll, C. U., Maayan, L., Kane, J., Hert, M. D., & Cohen, D. (2016). Efficacy for psychopathology and body weight and safety of topiramate-antipsychotic cotreatment in patients with schizophrenia spectrum disorders: Results from a meta-analysis of randomized controlled trials. The Journal of Clinical Psychiatry, 77(6), e746–e756. https://doi.org/10.4088/JCP.15r10373
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Abbiamo davvero bisogno di un sistema di cura che ci permetta di offrire una gestione medica proattiva riguardo all’aumento di peso per i nostri pazienti in trattamento con antipsicotici. Stiamo aggiungendo complicazioni iatrogene che a lungo termine possono causare alle persone più problemi in termini di morbilità e mortalità cardiovascolare. Ma dobbiamo anche essere molto chiari sul fatto che i peggiori esiti che vediamo nella schizofrenia sono nei pazienti non trattati. Quindi, solo perché potrebbe esserci qualche problema, non significa che non possiamo utilizzare il farmaco.
Riferimenti bibliografici:
- Vermeulen, J. M., van Rooijen, G., van de Kerkhof, M. P. J., Sutterland, A. L., Correll, C. U., & de Haan, L. (2019). Clozapine and Long-Term Mortality Risk in Patients With Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-analysis of Studies Lasting 1.1-12.5 Years. Schizophrenia Bulletin, 45(2), 315–329. https://doi.org/10.1093/schbul/sby052
- Taipale, H., Tanskanen, A., Mehtälä, J., Vattulainen, P., Correll, C. U., & Tiihonen, J. (2020). 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry, 19(1), 61-68. https://doi.org/10.1002/wps.20699
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Questi sono i punti chiave. Qualsiasi antipsicotico può causare aumento di peso e la gestione proattiva dell’aumento di peso per prevenire la non aderenza e le complicanze mediche associate all’obesità come il diabete o l’apnea ostruttiva del sonno è fondamentale. Il monitoraggio del peso e dei problemi metabolici è un aspetto importante della gestione longitudinale. Prevenite l’aumento di peso utilizzando preferibilmente antipsicotici a basso rischio metabolico. Lo ziprasidone o uno dei più recenti antipsicotici di terza generazione è probabilmente la scelta migliore.
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Diapositiva 19 di 19
Se dovete utilizzare antipsicotici ad alto rischio, in particolare olanzapina o clozapina, l’uso profilattico della metformina può ridurre il rischio di diabete ed è importante riconoscere che la dieta e l’esercizio fisico da soli, sebbene sempre propagandati, potrebbero non essere sufficienti. Gli agonisti del GLP-1 potrebbero svolgere un ruolo importante in futuro per quanto riguarda la gestione dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici.
