Versione testuale
Quale antipsicotico aggiuntivo è il migliore per la depressione?
Questa nuova network meta-analisi ha ricevuto una notevole copertura mediatica, motivo per cui proponiamo qui una visione d’insieme più ampia. La domanda di ricerca era la seguente: tra i cinque antipsicotici atipici attualmente approvati dalla FDA come trattamento aggiuntivo del disturbo depressivo maggiore, quale è il più efficace?
Uno studio di confronto diretto (head-to-head) sarebbe ovviamente l’approccio ideale. Tuttavia, poiché tali studi sono estremamente rari — a maggior ragione quando si confrontano cinque farmaci contemporaneamente — una network meta-analisi consente di ottenere una stima del beneficio e del rischio relativo.
Le linee guida CANMAT raccomandano aripiprazolo e brexpiprazolo
È opportuno contestualizzare questa meta-analisi. Innanzitutto, quali trattamenti, tra quelli disponibili, sono raccomandati dalle linee guida internazionali per un paziente con risposta parziale a un antidepressivo? Chiarito questo, possiamo restringere il campo agli antipsicotici raccomandati e confrontare tali indicazioni con i risultati della nuova network meta-analisi.
Le linee guida della Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), aggiornate nel 2023, affrontano il tema della depressione non responsiva agli antidepressivi. L’algoritmo terapeutico suggerisce in prima istanza l’aggiunta di trattamenti psicologici «quanto prima possibile»: in prima linea figurano la terapia cognitivo-comportamentale, la terapia interpersonale e l’attivazione comportamentale.
Si considera poi la sostituzione dell’antidepressivo, in particolare in presenza di effetti indesiderati oltre che di risposta inadeguata; oppure l’augmentazione, soprattutto in caso di risposta parziale chiaramente documentata. Per quest’ultima strategia, aripiprazolo e brexpiprazolo sono raccomandati come farmaci di prima linea.
Entrambi questi agenti compariranno nuovamente nella nuova network meta-analisi.
Le linee guida NICE propongono quattro opzioni equivalenti
Nelle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in Inghilterra, si giunge all’augmentazione farmacologica dopo aver valutato fattori personali e sociali, aderenza al trattamento, diagnosi e psicoterapie, inclusa l’attività fisica. A quel punto, quattro opzioni vengono considerate di pari valore:
- Aripiprazolo
- Olanzapina
- Quetiapina
- Litio
Di queste, solo l’aripiprazolo è incluso nella nuova network meta-analisi. Il litio è stato escluso in quanto non è un antipsicotico — sebbene diverse meta-analisi ne abbiano dimostrato la superiorità rispetto al placebo come agente aggiuntivo agli antidepressivi, con una dimensione dell’effetto inferiore rispetto all’augmentazione con antipsicotici. Il potenziale effetto antisuicidario del litio merita inoltre una considerazione clinica specifica.
Olanzapina e quetiapina IR escluse dall’analisi
Neppure l’olanzapina è stata inclusa nella nuova meta-analisi, nonostante abbia dimostrato efficacia in associazione con la fluoxetina. Anche la quetiapina a rilascio immediato (IR) è stata esclusa — pur disponendo di diversi trial randomizzati che ne attestano l’effetto antidepressivo in monoterapia nella depressione unipolare — poiché priva di un’indicazione FDA. Tale indicazione è presente solo per la formulazione a rilascio prolungato (XR), che è stata pertanto inclusa nell’analisi.
L’analisi è sbilanciata verso i farmaci più costosi
Limitandosi ai soli farmaci approvati dalla FDA, questa nuova network meta-analisi risulta orientata verso agenti più recenti e costosi, con i quali si dispone di minore esperienza clinica a lungo termine.
È quindi importante non interpretare questo studio come una guida esaustiva alla gestione ottimale della risposta parziale agli antidepressivi.
Il lumateperone in testa per i tassi di risposta
Detto ciò, esaminiamo i risultati: si può immaginare una gara tra cinque concorrenti. Avvicinandosi al traguardo a 6 settimane, si cerca l’antipsicotico aggiuntivo con i migliori tassi di risposta. Al termine, il lumateperone risulta primo, con l’aripiprazolo in posizione ravvicinata.
Le interruzioni premiate dall’aripiprazolo
Esiste tuttavia un secondo traguardo parallelo: i tassi di interruzione riflettono il carico di effetti indesiderati nelle prime 6 settimane. Con questo criterio, il lumateperone si colloca all’ultimo posto e l’aripiprazolo al primo.
Potrebbe sembrare che l’aripiprazolo emerga come il miglior antipsicotico aggiuntivo, ma la situazione non è così semplice. Gli studi sul lumateperone, ad esempio, hanno utilizzato un dosaggio fisso di 42 mg, mentre i numerosi studi sull’aripiprazolo hanno impiegato dosi variabili e titolate. La minore tollerabilità del lumateperone potrebbe quindi essere semplicemente attribuibile a quel dosaggio fisso. Inoltre, il lumateperone è stato l’unico dei cinque farmaci — gli altri essendo aripiprazolo, quetiapina, brexpiprazolo e cariprazina — a non essere associato a un aumento di peso clinicamente preoccupante.
Differenze di costo marcate
I risultati della meta-analisi non sono dunque inequivocabili. Tuttavia, un dato si distingue per chiarezza. Sulla base dei prezzi statunitensi riportati dal sito GoodRx:
- Aripiprazolo generico: 16 $ al mese
- Quetiapina a rilascio immediato: 9 $ al mese
- Brexpiprazolo: circa 1.500 $ al mese
- Lumateperone: 1.800 $ al mese
Per giustificare tale differenza di costo, si richiederebbero differenze sostanziali in termini di efficacia, effetti indesiderati e profilo di rischio. Differenze di tale entità non sono emerse in questa network meta-analisi.
Conclusioni per il clinico
In sintesi: quale approccio adottare per un paziente con risposta parziale a un antidepressivo? Le opzioni disponibili sono molteplici, incluse le psicoterapie. Da questa nuova analisi emerge tuttavia una conclusione chiara.
I farmaci più recenti e costosi non si sono dimostrati chiaramente superiori all’aripiprazolo generico, né agli altri farmaci che non sono stati inclusi nell’analisi.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Riferimento bibliografico
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
