Diapositive e trascrizione
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Ulteriori opzioni off-label per la depressione bipolare. In questa sezione parleremo di trattamenti che potrebbero risultare efficaci nella depressione bipolare. Hanno un ruolo in determinati pazienti e per determinati sintomi, ma il livello di evidenza a loro supporto è decisamente inferiore rispetto a quello dei trattamenti discussi nelle sezioni precedenti.
Riferimenti bibliografici:
- Chris Aiken, M.D.
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Iniziamo con un trattamento molto diffuso ma controverso nella sua efficacia: i modafinil. Questa categoria comprende il modafinil, commercializzato come Provigil, e l’armodafinil, noto come Nuvigil. La controversia nasce dal fatto che questi farmaci hanno mostrato benefici nella depressione bipolare in studi di piccole dimensioni, ma hanno poi fallito in un ampio studio randomizzato controllato condotto dall’azienda produttrice nel tentativo di ottenere l’approvazione FDA. Normalmente, questo ci porterebbe a scartarli come probabilmente inefficaci. Tuttavia, molti di noi osservano benefici concreti nella pratica clinica, e anch’io ho avuto questa esperienza. Analizzando l’insieme della ricerca sui modafinil, emerge che migliorano sintomi particolarmente importanti per i pazienti, soprattutto la fatica e la funzione cognitiva.
Riferimenti bibliografici:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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Ad esempio, in una meta-analisi, i modafinil hanno migliorato il funzionamento esecutivo durante la depressione. Questo significa che i pazienti riescono a funzionare meglio e a pensare con maggiore chiarezza, un beneficio che difficilmente emerge in modo significativo sulla scala di valutazione della depressione di Hamilton. La mia ipotesi è che questi farmaci facciano una grande differenza nella vita dei pazienti, ma non trattino i sintomi nucleari della depressione in misura sufficiente da produrre un cambiamento rilevante sulle scale di valutazione, il che spiegherebbe il loro fallimento in alcuni studi controllati.
Riferimenti bibliografici:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Vaccarino, S. R., McInerney, S. J., Kennedy, S. H., & Bhat, V. (2019). The potential procognitive effects of modafinil in major depressive disorder: A systematic review. The Journal of Clinical Psychiatry, 80(6), 19r12767. https://doi.org/10.4088/JCP.19r12767
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Questi farmaci sono classificati come agenti promotori della veglia, e questo è ciò che fanno in modo affidabile: migliorano l’energia, la veglia e la vigilanza. In questo modo contribuiscono a regolare il ritmo circadiano del paziente. Quando li prescrivo, mi aspetto che il paziente si alzi dal letto e rimanga sveglio come parte integrante del trattamento. C’è quindi anche una componente comportamentale importante. Trattano inoltre la sleep inertia, quella sensazione di torpore che molti pazienti sperimentano durante la depressione, in cui faticano a svegliarsi e la mente non funziona correttamente per le prime quattro ore della giornata.
Riferimenti bibliografici:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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I modafinil sono generalmente ben tollerati e abbastanza semplici da dosare. Preferisco utilizzare l’armodafinil perché garantisce livelli ematici più stabili e un effetto leggermente più prolungato nella maggior parte dei pazienti. Si può iniziare con una dose bassa, tra 50 e 150 mg, per poi aumentare fino a 250 mg al mattino. Sono sostanze controllate, quindi presentano un potenziale di abuso, e in casi molto rari possono causare sindrome di Stevens-Johnson o aritmie. I benefici si manifestano abbastanza rapidamente: molti pazienti li avvertono fin da subito, e alcuni li assumono con successo al bisogno.
Riferimenti bibliografici:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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La prossima opzione off-label è l’omega-3, uno degli integratori più studiati nella depressione bipolare. Il suo meccanismo d’azione consiste nel rivestire le cellule cerebrali con effetti neuroprotettivi: favorisce la flessibilità delle membrane cellulari e mantiene un rivestimento sano di grassi essenziali. Quando l’apporto di omega-3 dalla dieta è insufficiente, il cervello tende a sostituirli con il colesterolo, rendendo le cellule cerebrali più rigide. E questo si riflette nei pazienti: sono più rigidi, più irritabili e più depressi.
Riferimenti bibliografici:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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Dal punto di vista clinico, si osserva un effetto di entità modesta sia nella depressione bipolare che in quella unipolare. Potrebbe contribuire a prevenire la mania, ma non la tratta. È particolarmente indicato per la depressione, soprattutto quella di tipo infiammatorio.
Riferimenti bibliografici:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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Aiuta inoltre a gestire alcune problematiche fisiche associate al disturbo bipolare, come la dislipidemia, per la quale ha ottenuto l’approvazione FDA. Può ridurre l’acne e la psoriasi, contrastare alcuni effetti collaterali del litio e migliorare la steatosi epatica.
Riferimenti bibliografici:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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La maggior parte dei pazienti lo tollera bene. È importante scegliere un tipo di omega-3 con un elevato contenuto di EPA: per trattare la depressione, il rapporto ideale prevede circa il doppio di EPA rispetto al DHA.
Riferimenti bibliografici:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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La prossima opzione è un altro integratore: il coenzima Q10. Questo agisce su uno degli aspetti patologici del disturbo bipolare, ovvero la significativa disfunzione mitocondriale che lo caratterizza. Il coenzima Q10 favorisce il ripristino della funzione mitocondriale e ha effetti benefici sull’energia e sull’infiammazione. Esistono alcune evidenze di un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti, il che lo rende una scelta interessante per chi presenta disfunzione cognitiva. È molto ben tollerato e migliora leggermente i livelli di energia.
Riferimenti bibliografici:
- Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
- Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938
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Il principale limite del coenzima Q10 è che esiste un solo studio randomizzato nella depressione bipolare, anche se disponiamo di più dati provenienti da studi sulla depressione associata a malattia medica, sulla depressione maggiore e sull’ADHD. Considerando l’insieme delle evidenze disponibili, i dati suggeriscono che si tratti di un farmaco utile per la depressione, inclusa quella di tipo bipolare.
Riferimenti bibliografici:
- Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
- Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938
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L’ultimo trattamento per la depressione bipolare che prenderemo in esame non è propriamente un trattamento per questa condizione, ma può migliorare il sonno e potenzialmente anche la depressione. Si tratta del ramelteon, commercializzato come Rozerem. È un farmaco per il sonno molto semplice da dosare: esiste in un’unica formulazione da 8 mg da assumere la sera, senza necessità di una dose iniziale ridotta. Non è una sostanza controllata, a differenza di altri farmaci per il sonno. Un aspetto peculiare è che in alcuni studi ha mostrato un’efficacia crescente sul sonno con il prolungarsi dell’uso, probabilmente perché agisce sulla regolazione del ritmo circadiano, trattandosi di un agonista della melatonina.
Riferimenti bibliografici:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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La maggior parte dei farmaci per il sonno tende a perdere efficacia con il tempo a causa della tolleranza. I pazienti apprezzano sapere che il ramelteon non crea dipendenza e potrebbe funzionare meglio con l’uso a lungo termine. È importante informarli che si tratta di un effetto più sottile, che si accumula gradualmente nel tempo.
Riferimenti bibliografici:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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Perché l’ho incluso tra i trattamenti per la depressione bipolare? Il ramelteon non ha mostrato efficacia nella mania, ma in uno studio sulla depressione bipolare è riuscito a prevenire gli episodi depressivi. L’effetto era modesto, ma il segnale c’è. Considerando i suoi meccanismi melatoninergici e la sua capacità di stabilizzare i ritmi circadiani, vi sono buone ragioni per ritenere che possa avere un ruolo in questo senso.
Riferimenti bibliografici:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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Concludiamo questa sezione sulle terapie off-label con i punti chiave. I trattamenti di terza linea off-label per la depressione bipolare includono i modafinil, gli acidi grassi omega-3, il coenzima Q10 e il ramelteon. Sono ben tollerati, ma supportati da evidenze limitate. È quindi opportuno considerarli dopo che le altre opzioni terapeutiche si siano rivelate insufficienti.
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In particolare: i modafinil per la fatica e la disfunzione cognitiva, il ramelteon per la depressione associata a insonnia, e gli omega-3 e il coenzima Q10 per i pazienti che non tollerano i farmaci o preferiscono un approccio più naturale.
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