03. Melatonina, trazodone o doxepina per i disturbi del sonno

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Confronto tra ipnotici non-benzodiazepinici

Esistono numerose ragioni per evitare gli agonisti dei recettori delle benzodiazepine nei pazienti con insonnia. Tra queste:

• Coprescrizione di oppioidi
• Apnea notturna non trattata
• Disturbo da uso di sostanze concomitante
• Anamnesi positiva per sonnambulismo
• Rischio aumentato di cadute o stato confusionale (in particolare nei pazienti anziani)

Quali alternative possiamo offrire ai pazienti quando gli agonisti dei recettori delle benzodiazepine (benzodiazepine e farmaci Z) non rappresentano un’opzione praticabile? Le alternative più comunemente utilizzate comprendono trazodone, doxepina a basso dosaggio e melatonina.

Uno studio recente si è proposto di rispondere a questo quesito confrontando i tre farmaci in un contesto di pratica clinica reale nell’arco di sei mesi. Studi comparativi di questo tipo su farmaci fuori brevetto sono rari, rendendo i risultati particolarmente rilevanti.

Disegno dello studio e criteri di eligibilità

I ricercatori hanno arruolato 175 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, con disturbi del sonno clinicamente significativi, afferenti a reparti di psichiatria ospedaliera e ambulatoriale. I pazienti erano affetti da disturbo depressivo maggiore, disturbo d’ansia generalizzata o disturbo bipolare. I criteri di esclusione comprendevano:

• Anamnesi di abuso di sostanze
• Uso concomitante di altri farmaci sedativi o ipnotici
• Presenza di gravi condizioni mediche

I soggetti sono stati randomizzati in aperto a ricevere uno dei tre farmaci:

• Trazodone 50 mg alla sera (qhs)
• Doxepina 10 mg alla sera (qhs)
• Melatonina 3 mg alla sera (qhs)

I medici hanno rivisto e confermato le assegnazioni ai gruppi sulla base di fattori clinici, sebbene l’articolo non specifichi con quale frequenza i soggetti siano stati esclusi o i farmaci sostituiti.

Miglioramenti della qualità del sonno

L’outcome primario era il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), che valuta sette componenti:

• Qualità soggettiva del sonno
• Latenza di addormentamento
• Durata del sonno
• Efficienza del sonno
• Uso di farmaci per dormire
• Disfunzione diurna

I punteggi variano da 0 a 21, con 5 come cutoff abituale per la diagnosi di insonnia. Al basale, il punteggio PSQI medio in ciascun gruppo era compreso tra 14,1 e 14,4. Tutti e tre i farmaci hanno migliorato significativamente la qualità del sonno. A sei mesi, i punteggi PSQI medi erano:

• Trazodone: 7,1
• Doxepina: 7,5
• Melatonina: 8,3

Non è chiaro se tutti i soggetti abbiano beneficiato di un miglioramento automatico di 3 punti al PSQI per il solo fatto di assumere uno dei farmaci dello studio ogni sera.

Riduzione della sonnolenza diurna

Un outcome secondario era la Scala della Sonnolenza di Epworth (Epworth Sleepiness Scale), che misura la probabilità di addormentarsi nel corso di varie attività diurne (ad esempio, durante la lettura, guardando la televisione, seduti tranquillamente dopo un pasto, in attesa a un semaforo). I punteggi variano da 0 a 24. Tutti i gruppi hanno mostrato un miglioramento su questa scala. La riduzione media del punteggio è stata:

• Trazodone: 4,8
• Doxepina: 4,2
• Melatonina: 3,9

Profili degli effetti collaterali

Gli autori hanno confrontato le frequenze degli effetti collaterali riportati:

• Sonnolenza mattutina: riferita dal 15% dei soggetti in trattamento con trazodone (significativamente più frequente rispetto a doxepina al 9% e melatonina al 5%).
• Vertigini: riferite dal 10% dei soggetti in trattamento con melatonina (non significativamente più frequenti rispetto a doxepina al 7% e trazodone al 5%).
• Aumento ponderale: riferito dal 9% dei soggetti in trattamento con doxepina e dal 3% in trattamento con trazodone; nessun caso riportato con melatonina.
• Secchezza delle fauci: riferita dal 13% dei soggetti in trattamento con doxepina, dal 5% in trattamento con trazodone e dal 2% in trattamento con melatonina.
• Ipotensione ortostatica: riferita dal 10% dei soggetti in trattamento con trazodone e dal 2% in trattamento con doxepina; nessun caso riportato con melatonina.

I profili degli effetti collaterali rispecchiano il principale meccanismo d’azione recettoriale di ciascun farmaco. L’aumento ponderale e la secchezza delle fauci associati alla doxepina riflettono la sua attività antistaminergica. L’ipotensione ortostatica del trazodone è coerente con la sua attività di blocco dei recettori alfa-1 adrenergici.

Limitazioni e considerazioni sullo studio

Un punto di forza — ma al contempo una limitazione — di questo studio è il suo disegno nella pratica clinica reale. I soggetti provenivano sia da contesti ospedalieri che ambulatoriali. Ciò solleva la questione di quanto il miglioramento del sonno sia attribuibile al farmaco in studio rispetto alla risoluzione del disturbo dell’umore o d’ansia sottostante. La presenza di un braccio placebo avrebbe consentito di chiarire questo aspetto.

Implicazioni cliniche

Nonostante questa limitazione, lo studio risulta utile per il confronto tra le alternative più comuni agli agonisti dei recettori delle benzodiazepine. Sebbene trazodone, doxepina e melatonina abbiano tutti ridotto i punteggi PSQI di circa il 50%, nessuno dei farmaci ha portato in media i pazienti al di sotto del punteggio soglia di 5 per l’insonnia. Questo solleva la questione se un aggiustamento del dosaggio avrebbe potuto essere vantaggioso.

È inoltre importante ricordare che altri studi supportano l’impiego concomitante di tecniche cognitivo-comportamentali, con particolare attenzione all’igiene del sonno, al fine di potenziare la risposta alla sola farmacoterapia.

Infine, questo studio fornisce informazioni preziose sulla frequenza relativa degli effetti collaterali. Nella scelta tra queste opzioni terapeutiche, è ora possibile personalizzare meglio le nostre raccomandazioni in base alle caratteristiche individuali del paziente e alla tollerabilità dei potenziali effetti indesiderati.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Addressing Sleep Disorders in Psychiatry: Comparing the Use of Melatonin, Trazodone, and Doxepin

Beena Mamoon • Amber Nawaz • Muhammad Iftikhar Khattak • Fehmida Amir • Amna Akbar • Tashbiha E Batool • Shahid Khan

Introduction Sleep disorders are prevalent among psychiatric patients, and pharmacological treatments such as melatonin, trazodone, and doxepin are commonly prescribed. This study aimed to assess the efficacy and acceptability of these three medications in improving sleep quality and reducing daytime drowsiness in psychiatric patients. Methodology A total of 175 psychiatric patients with sleep disturbances participated in this cohort study at the Abbas Institute of Medical Sciences, Muzaffarabad, Pakistan.Participants were initially randomized, with assignments subsequently reviewed and confirmed by physicians based on clinical considerations, into one of three therapy groups: doxepin, trazodone, or melatonin. They were monitored over the course of six months, from February to July 2024. The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) was used to measure sleep quality, the Epworth Drowsiness Scale (ESS) was used to measure daytime drowsiness, and the Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale was used to determine clinical improvement. Pre- and post-treatment data were analyzed in IBM SPSS Statistics for Windows, Version 26.0 (Released 2019; IBM Corp., Armonk, New York, United States) using statistical techniques such as paired t-tests, ANOVA, and chi-square tests. Results Trazodone, doxepin, and melatonin were evaluated for their effectiveness and tolerability in improving sleep quality and reducing daytime drowsiness among 175 psychiatric patients (n=58 for melatonin, n=59 for trazodone, n=58 for doxepin). Trazodone showed the greatest improvement in sleep quality, with significant reductions in PSQI scores at six months (mean decrease = 7.0, SD = 1.9) and the highest CGI-I improvement rates (n=59, 76%, p = 0.02), but it was associated with frequent adverse

effects, including morning grogginess (n=59, 15%, p = 0.03) and orthostatic hypotension (n=59, 10%, p = 0.02). Doxepin significantly enhanced sleep continuity (PSQI reduction = 6.8, SD = 2.1) and had a better tolerability profile than trazodone but was linked to dry mouth (n=58, 13%, p = 0.04). Melatonin, while slightly less effective in improving sleep quality (PSQI reduction = 6.1, SD = 2.0), had the fewest adverse effects, including the lowest rates of morning grogginess (n=58, 5%, p = 0.03) and dizziness (n=58, 10%, p = 0.41), and significantly reduced daytime drowsiness (ESS decrease = 3.9, SD = 1.7, p = 0.04). These findings highlight trazodone and doxepin as the most effective treatments, while melatonin offers better tolerability for patients concerned about adverse effects. Conclusion In psychiatric patients, trazodone was the most successful medication for enhancing sleep quality; however, other groups cannot use it due to its adverse effects. For patients who were more likely to have side effects, melatonin was a safer option, but doxepin offered a good balance between effectiveness and tolerability.

Riferimento bibliografico

Mamoon, B.; Nawaz, A.; Khattak, M.; Amir, F.; Akbar, A.; Batool, T. et al. (2024). Addressing Sleep Disorders in Psychiatry: Comparing the Use of Melatonin, Trazodone, and Doxepin. Cureus.