02. L’aumento di peso da valproato è dose-dipendente?

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Dose di valproato e aumento di peso

Non tutti gli effetti indesiderati del valproato — tra cui trombocitopenia, incremento degli enzimi epatici, iperammonemia e alopecia — possono essere considerati dose-dipendenti.

L’aumento di peso è anch’esso un effetto collaterale frequente del valproato. Ma anche l’entità di tale incremento ponderale dipende dalla dose?

Una dose più bassa di valproato potrebbe ridurre al minimo l’aumento di peso e gli altri fattori di rischio metabolico?

Un nuovo studio fornisce indicazioni

Recentemente è stato pubblicato sul Journal of Clinical Psychiatry uno studio che tenta di rispondere a questa domanda. Il campione comprendeva 215 pazienti che avevano iniziato la terapia con valproato, con un follow-up fino a un anno. Il campione era equamente suddiviso tra maschi e femmine — una distribuzione degna di nota, considerata la cautela clinica necessaria in ragione dell’aumentato rischio di malformazioni congenite in gravidanza.

Il diagramma a dispersione rivela le tendenze

Un mentore mi ha insegnato che il modo migliore per approcciarsi a qualsiasi insieme di dati è il semplice diagramma a dispersione. In questo caso, collocando la dose sull’asse delle ascisse e la variazione ponderale sull’asse delle ordinate, si osserverebbe una distribuzione apparentemente casuale di punti, ciascuno rappresentante uno dei 215 soggetti. In questa nuvola di dati, si noterebbero alcuni soggetti in trattamento con le dosi più elevate — 2000 mg/die — con una perdita di peso del 10%, e pazienti con incrementi ponderali del 15-20% alle dosi più basse, pari o inferiori a 500 mg. La correlazione positiva statisticamente significativa di 0,13 tra aumento di peso e dose di valproato è facilmente trascurabile a una prima lettura.

Fattori che influenzano l’aumento di peso

Al fine di rendere questi dati clinicamente applicabili nella consulenza ai pazienti, gli autori hanno utilizzato un modello lineare a effetti misti per controllare sesso, età, indice di massa corporea (IMC) basale, stato di fumatore, diagnosi di disturbo schizoaffettivo e schizofrenia, nonché la concomitante assunzione di farmaci noti per indurre aumento di peso, inclusi i farmaci antipsicotici.

Solo tre di questi fattori sono risultati statisticamente significativi:

• L’IMC basale correlava negativamente con l’aumento di peso: i soggetti con IMC più basso presentavano un incremento ponderale percentuale maggiore.
• Il sesso femminile correlava positivamente con l’aumento di peso.
• La coprescrizione di altri farmaci noti per indurre aumento di peso correlava anch’essa positivamente con l’incremento ponderale.

Dopo aver controllato per questi fattori, gli autori hanno riscontrato che ogni mese aggiuntivo di terapia con valproato è associato a un aumento di peso statisticamente significativo pari allo 0,16% del peso corporeo, corrispondente a quasi il 2% dopo un anno.

Gli autori hanno inoltre rilevato una correlazione significativa con la dose, con un incremento ponderale dello 0,5% per ogni 500 mg di valproato nel corso del trattamento.

In sintesi, un paziente in terapia con 1500 mg di valproato per un anno potrebbe attendersi un aumento del peso corporeo del 3,5%.

Per un soggetto tipo di 70 kg, ciò corrisponde a 2,5 kg — ovvero, per i colleghi statunitensi, circa 5 libbre per un paziente di 155 libbre.

Vantaggi della dose efficace minima

Il principale valore clinico di questi risultati è la suggestione che parte dell’aumento di peso associato al valproato potrebbe essere evitato prescrivendo la dose efficace più bassa possibile.

Gli autori citano una dose di avvio di 20 mg/kg/die per i pazienti con disturbo bipolare, corrispondente a 1400 mg di valproato per un paziente di 70 kg.

Nella mia esperienza informale con i clinici in attività, i pazienti vengono abitualmente avviati a dosi giornaliere inferiori — tipicamente 500 mg, eventualmente in dosi suddivise — con aggiustamenti basati sui livelli sierici di acido valproico e sulla risposta clinica. Questo studio evidenzia i vantaggi dell’approccio start low, go slow, attraverso il quale è possibile individuare la dose efficace minima al fine di contenere l’aumento di peso.

Monitoraggio precoce del peso: un elemento essenziale

Gli autori hanno inoltre osservato che l’incremento ponderale non si distribuisce uniformemente nel corso del primo anno di terapia, bensì si concentra prevalentemente nei primi tre mesi. Mediante un modello a tratti (piecewise model), gli autori hanno rilevato che l’aumento di peso nei primi tre mesi — pari allo 0,56% del peso corporeo per mese — è oltre quattro volte superiore rispetto a quello osservato nelle fasi successive del trattamento.

Questo dato sottolinea la necessità di prestare particolare attenzione al peso corporeo all’avvio della terapia con valproato.

Non sono state riscontrate associazioni tra la dose di valproato e altri marcatori metabolici — inclusi glicemia, profilo lipidico e pressione arteriosa — nell’arco di sei mesi; tuttavia, resta lecito chiedersi se sei mesi siano sufficienti per rilevare tali effetti in presenza di un incremento ponderale moderato.

Limitazioni dello studio

Lo studio presenta alcune limitazioni, tra cui il fatto che la dose non era assegnata in modo randomizzato, bensì determinata sulla base di fattori clinici. È estremamente difficile controllare tutti i possibili fattori clinici che potrebbero spiegare l’aumento di peso indipendentemente dalla dose di valproato.

Conclusioni

Ciononostante, il messaggio chiave che emerge è la suggestione di un minor rischio di aumento di peso e dei conseguenti fattori di rischio metabolico con dosi più basse di valproato.

Ciò evidenzia l’importanza di determinare la dose efficace minima, non solo per prevenire l’incremento ponderale, ma anche per ridurre al minimo gli altri effetti avversi del trattamento.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study

Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD

Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.

Riferimento bibliografico

Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).