01. Clozapina e sintomi simil-OCD: qual è la correlazione?

Versione testuale

Clozapina e disturbo ossessivo-compulsivo: un’associazione complessa

Esamineremo insieme la correlazione tra il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) e la clozapina.

Uno studio osservazionale condotto da colleghi di Cambridge, nel Regno Unito, e pubblicato sul British Journal of Psychiatry ha contribuito a fare chiarezza su questa associazione.

Dilemma clinico: sintomi simil-OCD indotti da clozapina

Prima di entrare nel merito dello studio, è utile contestualizzarlo dal punto di vista clinico e spiegare perché lo ritengo rilevante.

Chi utilizza la clozapina nella pratica clinica potrebbe già aver incontrato questo dilemma.

Si inizia un paziente con clozapina, la psicosi migliora, ma a un certo punto — anche molti mesi dopo — il paziente stesso o un familiare inizia a riferire pensieri ossessivi e un aumento dei comportamenti di controllo.

Questo si è verificato nella mia esperienza in una minoranza significativa dei pazienti in trattamento con clozapina, lasciandomi sempre con il dubbio di avere contribuito io stesso a questa sintomatologia e di come affrontarla.

Letteratura contradditoria sull’associazione tra clozapina e OCD

Purtroppo, la letteratura su questa correlazione tra clozapina e OCD — o meglio, sintomi simil-OCD — è controversa e si basa essenzialmente su case report e valutazioni sintomatologiche trasversali.

A seconda della coorte esaminata, si riscontrano in letteratura elevati tassi di comorbilità tra schizofrenia e questi sintomi simil-OCD, con i valori più alti che raggiungono il 50% nei campioni in trattamento con clozapina.

Questa comorbilità è talmente frequente che alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di un sottotipo di schizofrenia denominato disturbo schizo-ossessivo.

Il problema nell’interpretare questa comorbilità e la sua relazione con la clozapina risiede in un bias noto come confondimento per indicazione.

È noto che quanto più grave è la malattia psicotica, tanto più frequentemente si riscontrano sintomi simil-OCD; ed è proprio questo gruppo di pazienti a ricevere il trattamento con clozapina, generando una correlazione apparente tra clozapina e sintomi simil-OCD.

D’altra parte, non è privo di fondamento ipotizzare che il farmaco stesso possa indurre l’OCD, considerando che per trattare l’OCD utilizziamo interventi farmacologici — in particolare, come è noto, gli SSRI, che in un modello semplificato potenziano la funzione serotoninergica.

Agenti anti-serotoninergici come la clozapina, che bloccano i recettori 5HT1A, potrebbero quindi, in linea teorica, modulare i circuiti cerebrali in modo da determinare l’insorgenza di sintomi ossessivo-compulsivi.

Uno studio longitudinale fa luce sull’associazione tra clozapina e OCD

Esaminiamo ora questo studio osservazionale naturalistico che arricchisce la letteratura esistente attraverso un disegno longitudinale, anziché una semplice valutazione sintomatologica trasversale.

Gli autori hanno avuto accesso a un database clinico e di ricerca comprendente dati clinici raccolti di routine presso un ambulatorio dedicato alla clozapina, con 254 pazienti, inclusi livelli ematici di clozapina e scale di valutazione per la gravità della psicosi e dell’OCD, somministrate rispettivamente ogni due anni e ogni anno. Il campione finale ha incluso 196 pazienti in trattamento con clozapina, poiché non tutti disponevano di dati completi per la valutazione della gravità dell’OCD e della psicosi — circa 200 soggetti in totale.

Una dimensione campionaria adeguata. Ogni partecipante è stato seguito in media per quasi tre anni. Per circa la metà del campione erano disponibili anche dati genetici, che hanno consentito l’analisi di varianti genetiche nella via serotoninergica.

Quattro risultati chiave dello studio longitudinale

Lo studio ha evidenziato quattro risultati principali.

1. I sintomi simil-OCD, in particolare le compulsioni di controllo, erano frequenti alla valutazione basale nel 38% dei pazienti, dato coerente con la letteratura.
2. La gravità della psicosi correlava con la gravità dei sintomi simil-OCD, anch’esso un dato in linea con la letteratura.
3. L’effetto della psicosi sui comportamenti di controllo era indiretto e mediato dal pensiero ossessivo. Ciò suggerisce che la psicosi in sé non determini il controllo compulsivo: è necessaria la presenza delle ossessioni.
4. Analizzando il ruolo della clozapina, gli autori hanno riscontrato una correlazione tra dosaggio e livelli plasmatici di clozapina e compulsioni di controllo, ma non con il pensiero ossessivo. L’analisi genetica, purtroppo, non ha prodotto risultati conclusivi, verosimilmente a causa di limitazioni legate alla dimensione campionaria.

Limitazioni e considerazioni sullo studio longitudinale

Initialmente ero entusiasta, ritenendo che questo studio di coorte disponesse di dati sia prima che dopo l’avvio della clozapina. Non è tuttavia questo il caso.

Tutti i pazienti erano già in trattamento con clozapina al basale, se ho interpretato correttamente la metodologia. Pertanto, rimane ancora incerto se la clozapina possa indurre un OCD de novo e, qualora lo faccia, con quale frequenza.

Ritengo inoltre che la valutazione clinica e la distinzione tra psicosi e pensiero ossessivo possano essere particolarmente difficoltose, e questo rappresenta un fattore critico quando si studiano i sintomi longitudinalmente in una coorte di pazienti psichiatrici con malattia grave. Propongo a questo proposito due riflessioni.

• Dal punto di vista fenomenologico, pensieri ossessivi e inserzione del pensiero condividono la caratteristica dei pensieri intrusivi dalla prospettiva del paziente — esperienze percepite come pensieri indesiderati — e si differenziano unicamente per l’interpretazione della loro origine e causa.
• Nelle ossessioni, i pensieri intrusivi sono vissuti come disforici e come prodotto della propria mente. Nella psicosi, i pensieri intrusivi sono percepiti come provenienti dall’esterno e possono essere attribuiti a un’entità esterna, come il governo. Questa distinzione — fondamentale, poiché conduce a diagnosi di psicosi oppure di ansia, ossessioni e OCD — non è sempre netta: soggetti con OCD grave e scarso insight, ad esempio, possono presentare un quadro clinico che ricorda la psicosi. Si tratta, in effetti, di un’importante considerazione diagnostica.

Per complicare ulteriormente il quadro, ritengo che una certa quota di comportamenti di controllo sia molto comune nelle persone con schizofrenia a causa dell’inflessibilità cognitiva, venendo poi erroneamente interpretata come ossessiva.

Talvolta questi tratti di personalità sono di lunga data e non affatto nuovi, ma vengono oscurati dalla psicosi e poi, per così dire, si svelano man mano che i pazienti migliorano e sono in grado di prestare attenzione ad aspetti della loro vita al di là della psicosi.

Due fasi dei sintomi simil-OCD nella psicosi

Nonostante queste limitazioni, lo studio conserva a mio avviso un notevole interesse clinico, in quanto suggerisce il seguente modello.

I sintomi simil-OCD nella psicosi si svilupperebbero in due fasi distinte.

La prima fase è rappresentata da un comportamento di controllo a scopo di sicurezza, comprensibile e finalizzato a uno scopo preciso, che fa parte della paranoia florida e che chiunque di noi metterebbe in atto in quella situazione.

“La porta è chiusa a chiave, vista la possibile presenza di intrusi?” è una preoccupazione del tutto sensata se si è in uno stato paranoide. Non si tratta di un’abitudine. Questa prima fase di preoccupazione paranoide e dei relativi comportamenti di controllo è indipendente dalla clozapina.

Mano a mano che la psicosi si attenua, i comportamenti di sicurezza correlati alla psicosi scompaiono in molti pazienti, ma non in tutti: alcuni continuano a mettere in atto i controlli in risposta a quelli che, scomparsa la paranoia, si configurano ormai più come ossessioni e compulsioni vere e proprie, non essendo più necessarie le verifiche di sicurezza.

Si potrebbe affermare che il comportamento di controllo, comprensibile e funzionale durante la fase di psicosi florida, può diventare abituale e privo di senso.

Sulla base di questo studio, sembra che nella seconda fase la clozapina possa contribuire farmacologicamente, favorendo il consolidamento di questa abitudine di controllo compulsivo.

Implicazioni cliniche e raccomandazioni

Queste sono le mie conclusioni cliniche.

Se il modello a due fasi è corretto, una riduzione del dosaggio di clozapina — ove clinicamente praticabile — potrebbe risultare utile, al fine di interferire il meno possibile con l’habit reversal training, necessario per estinguere questo comportamento di controllo che era stato inizialmente innescato dalla paranoia.

Il modello suggerisce inoltre che la sola sospensione della clozapina non farebbe semplicemente scomparire il comportamento di controllo, in quanto questo rappresenta ormai un’abitudine appresa che deve essere disappresa. Sarebbe comunque necessario un trattamento specifico con l’habit reversal training.

Nella mia pratica clinica, riduco il dosaggio di clozapina nella misura del possibile e poi tratto il comportamento compulsivo separatamente, per rendere il percorso terapeutico complessivo più agevole.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Riferimento bibliografico

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.