01. Gli antidepressivi in gravidanza aumentano il rischio di autismo e ADHD?

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Antidepressivi in gravidanza e neurosviluppo della prole

Fino a una donna su cinque sperimenta un disturbo dell’umore o ansioso in epoca perinatale, e le pazienti si presentano spesso agli appuntamenti avendo già incontrato articoli giornalistici, post su blog, video sui social media e persino discussioni nei panel della US Food and Drug Administration (FDA) che sollevano preoccupazioni riguardo a una possibile associazione tra l’uso di antidepressivi in gravidanza e disturbi del neurosviluppo nei figli.

L’esposizione prenatale agli antidepressivi aumenta dunque il rischio di disturbo dello spettro autistico (DSA), disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) o altri esiti relativi al neurosviluppo nei bambini? E quanto ci si sente preparati a discutere le evidenze scientifiche alla base di questa risposta quando una paziente si presenta con un articolo che suggerisce un rischio elevato?

Uno studio pubblicato questo mese su Lancet Psychiatry affronta proprio queste domande. Attraverso una revisione sistematica e meta-analisi di 37 studi che comprendono oltre 25 milioni di gravidanze, gli autori ponderano le evidenze disponibili e giungono a una conclusione.

La revisione sistematica ha aggregato 37 studi

Gli autori si sono proposti di sintetizzare e chiarire le evidenze relative alle associazioni riportate tra esposizione prenatale agli antidepressivi e disturbi del neurosviluppo nella prole. Valutando tutti i principali database dalla loro istituzione fino alla primavera del 2025, hanno identificato 37 studi pertinenti.

Criteri di ricerca adottati:

• Tipologie di studio: tutti gli studi di coorte e caso-controllo
• Esposizione: uso di antidepressivi da parte di madri o padri prima o durante la gravidanza
• Esito: diagnosi di disturbi del neurosviluppo nella prole

La maggior parte di questi studi ha valutato gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), singolarmente o come classe, a vari dosaggi e in diversi momenti gestazionali, e nel complesso hanno incluso oltre mezzo milione di esposizioni.

L’analisi si è articolata su due livelli:

• Analisi primaria: una meta-analisi che ha aggregato i risultati degli studi per sfruttare la potenza statistica della letteratura nel suo insieme, verificando la relazione complessiva tra qualsiasi esposizione fetale agli antidepressivi e qualsiasi esito di disturbo del neurosviluppo.
• Analisi secondarie: potenziali relazioni tra specifici farmaci e classi di antidepressivi e specifici disturbi del neurosviluppo, tra cui DSA, ADHD ed esiti meno studiati come la disabilità intellettiva e i disturbi motori.

Le associazioni si sono attenuate dopo aggiustamento per il confondimento

Prima di tenere conto del confondimento, l’analisi iniziale degli autori ha replicato i risultati precedentemente riportati. L’uso materno di antidepressivi durante la gravidanza era associato a un modesto aumento del rischio di:

• Disturbi del neurosviluppo nel complesso
• ADHD
• DSA

La qualità delle prove, tuttavia, è stata giudicata molto bassa. Tali associazioni non si manifestavano in modo consistentemente dose-dipendente e, significativamente, anche l’uso prenatale di antidepressivi in epoca pre-concezionale era associato in modo significativo alle diagnosi di ADHD e DSA nella prole.

Quando gli autori hanno poi ristretto l’analisi ai disegni di studio di qualità superiore che tenevano conto del confondimento, quasi tutte le relazioni osservate tra l’uso di antidepressivi e gli esiti del neurosviluppo hanno cessato di essere statisticamente significative o clinicamente rilevanti.

Spiegare alle pazienti i disegni degli studi

Quando discuto con le pazienti di come la ricerca orienti le mie raccomandazioni cliniche, mi piace dedicare del tempo a spiegare perché attribuisco maggior valore a certi disegni di studio rispetto ad altri e, in termini accessibili, che cosa questi disegni effettivamente misurano. Ho riscontrato che le pazienti, specialmente quelle che si sono prese la cura di portare della letteratura e che esprimono preoccupazione, apprezzano molto questo approccio. Questi sono i punti principali che cerco di evidenziare.

In primo luogo, sappiamo che la genetica svolge un ruolo nel rischio di sviluppare disturbi del neurosviluppo, pertanto i migliori disegni di studio tengono conto di questa variabile. Due esempi che illustro spesso:

• I disegni con confronto tra fratelli comparano gli esiti tra fratelli, uno dei quali è stato esposto al farmaco durante la gravidanza e l’altro no. Poiché il rischio genetico dovrebbe essere simile all’interno delle coppie di fratelli, ci aspetteremmo un numero maggiore di casi tra i fratelli esposti se il farmaco aumentasse realmente il rischio.
• I disegni continuazione-versus-sospensione confrontano i neonati le cui madri hanno continuato la terapia durante la gravidanza con quelli le cui madri l’hanno interrotta poco prima del concepimento. Questi aiutano a chiarire se un esito sia più attribuibile al farmaco o ad altri aspetti della genetica materna e dell’ambiente. Se il farmaco aumentasse il rischio, ci aspetteremmo un numero minore di casi tra le donne che hanno sospeso la terapia prima di rimanere incinte.

Questa discussione informa poi direttamente il mio colloquio rischio-beneficio, nel quale la paziente e io valutiamo congiuntamente i rischi noti per la salute mentale materna derivanti dall’interruzione o dalla modifica di una terapia stabile rispetto ai potenziali rischi dell’esposizione fetale. Cerco di centrare chiaramente la discussione scientifica sulla specifica decisione clinica in esame, ad esempio se continuare o meno un antidepressivo durante la gravidanza.

Sulla base di questo studio, le associazioni precedentemente riportate erano presenti anche con l’uso pre-concezionale di antidepressivi, e l’interruzione del farmaco prima del concepimento non ha prodotto alcuna differenza negli esiti del neurosviluppo neonatale. I dati, pertanto, non supportano la sospensione del farmaco per ridurre anche solo un rischio teorico. In questo modo è possibile personalizzare il colloquio in funzione di ciò che è più rilevante per la situazione clinica della paziente, che può variare a seconda che la questione riguardi la continuazione di un farmaco già in uso o l’inizio di una nuova terapia.

I triciclici richiedono una valutazione differente

Sulla base di questo studio, modificherei tuttavia il mio colloquio rischio-beneficio per le pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici (TCA) come amitriptilina e nortriptilina. Due aspetti che porterei all’attenzione:

• I dati relativi a questi specifici farmaci sono meno rassicuranti rispetto a quelli degli SSRI e degli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), più comunemente utilizzati e studiati, e un segnale di rischio è rimasto anche dopo i tentativi di correggere il confondimento.
• Una parte del motivo per cui le evidenze disponibili suscitano preoccupazione in questo caso è la scarsità di studi sull’esposizione ai TCA.

Poiché i TCA non sono tipicamente utilizzati come antidepressivi di prima linea, è possibile che altre strategie terapeutiche come gli SSRI siano già state tentate, e il colloquio rischio-beneficio può comunque concludersi con la considerazione che le strategie alternative potrebbero compromettere l’eutimia materna.

L’uso paterno indica un confondimento

È interessante notare che gli autori hanno esaminato anche la relazione tra l’uso paterno di antidepressivi e gli esiti del neurosviluppo nella prole. Nelle analisi non aggiustate, l’uso paterno durante la gravidanza era analogamente associato ad ADHD e DSA nella prole. Tuttavia, la letteratura disponibile non era sufficiente per affrontare il confondimento mediante approcci come i disegni con confronto tra fratelli o i confronti con padri che avevano sospeso la terapia prima del concepimento.

Come lo concettualizzano gli autori, questo riscontro paterno costituisce un’ulteriore evidenza a favore dei fattori genetici e ambientali che potrebbero spiegare l’associazione tra l’uso materno di antidepressivi e il neurosviluppo del bambino. Questo è probabilmente il caso. Ma man mano che emergeranno nuove ricerche che testano ipotesi sull’influenza dell’esposizione paterna agli psicofarmaci durante la gravidanza, e in particolare intorno al concepimento, è probabile che gli psichiatri comincino a ricevere domande e consulenze simili da pazienti di sesso maschile che stanno valutando una pianificazione familiare.

Notabilmente, nel 2024 il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza dell’Agenzia Europea per i Medicinali ha raccomandato cautela per gli uomini che assumono valproato, citando un potenziale aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nella prole. Tale segnale, riportato in uno studio di popolazione scandinavo, è stato seguito da altri studi che non hanno identificato un’associazione tra l’uso paterno di valproato e il DSA, riscontrando invece un’ampia sovrapposizione genetica tra l’indicazione per l’uso del valproato e il DSA stesso.

I colloqui clinici e i risultati scientifici relativi all’uso paterno degli psicofarmaci rispecchiano in larga misura quelli per l’uso materno: mantenere l’eutimia durante il percorso verso la genitorialità ha benefici documentati per il paziente e per il nucleo familiare nel suo insieme, e gli studi attuali non offrono evidenze convincenti di un aumento del rischio per la prole. Sebbene i risultati paterni possano essere stati originariamente concepiti come rassicurazione per le madri, è altrettanto probabile che ci troveremo a rassicurare i padri che, pur esistendo meno dati pubblicati sulle loro esposizioni, qualsiasi associazione riportata sarebbe più probabilmente attribuita al confondimento, sulla base della nostra comprensione degli studi condotti sulle madri.

Conclusioni

A mio avviso, il principale messaggio di questo studio è che le evidenze non supportano un’associazione causale tra l’uso prenatale di antidepressivi e i disturbi del neurosviluppo nella prole esposta. Una volta tenuto conto dei fattori familiari e ambientali condivisi, le preoccupazioni precedentemente riportate da studi individuali con disegni meno rigorosi sono scomparse.

Se un antidepressivo sarebbe altrimenti indicato per una paziente, le evidenze non supportano la sospensione del farmaco o la riduzione del dosaggio per timore di conseguenze sul neurosviluppo neonatale.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis

Joe Kwun Nam Chan, PhD; Alan Hung Fai Zhong, MBBS; Jacko Yat Hei Lam; Corine Sau Man Wong, PhD; Marco Solmi, PhD; Prof Christoph U Correll, MD & Prof Wing Chung Chang, MD.

Background

The potential risk of neurodevelopmental disorders following prenatal antidepressant exposure is concerning. Meta-analyses conducted in the past decade have had small study numbers and insufficient assessment of confounding by treatment indication. We aimed to synthesise risk of neurodevelopmental disorders, including ADHD and autism spectrum disorder (ASD), with antidepressant exposure before or during pregnancy in mothers and fathers, accounting for antidepressant classes, agents, dose, and confounding.

Methods

In this systematic review and meta-analysis, we searched Embase, MEDLINE, PsycINFO, and Web of Science from database inception to May 14, 2025, for studies that included mothers or fathers with antidepressant use before or during the pregnancy period and that reported data on neurodevelopmental disorders. Relative risks (RRs) were pooled using random-effect meta-analyses. We assessed publication bias, subgroup analyses, and quality assessment (Newcastle-Ottawa scale). No people with relevant lived experience were involved in the research and writing process. Only two studies reported ethnicity data. This study is registered with PROSPERO (CRD420251052595).

Findings

We identified 37 studies involving 648 626 antidepressant-exposed and 24 967 806 unexposed pregnancies (weighted average mean age 28·8 years, range 28·5-32·3). Prenatal antidepressant use was associated with a modestly increased risk of neurodevelopmental disorders in offspring (RR 1·13, 95% CI 1·08-1·18; k=2; I 2 =64·9%; p=0·051), including ADHD (1·35, 1·24-1·47; k=14; I 2 =90·2%; p<0·0001) and ASD (1·69, 1·24-2·30; k=25; I 2 =98·1%; p<0·0001), but not intellectual disabilities, motor disorders, or speech and language disorders. No significant difference in ASD risk was found between high-dose and low-dose exposure, and paternal antidepressant use around conception was not linked to ASD. Both SSRI and non-SSRI antidepressants exhibited increased risk for ADHD (SSRI 1·35, 1·20-1·51; k=11; I 2 =87·3%; p<0·0001; non-SSRI 1·41, 1·33-1·50; k=3; I 2 =0%; p=0·35) and ASD (SSRI 1·52, 1·39-1·65; k=21; I 2 =55·6%; p<0·0001; non-SSRI 1·19, 1·03-1·45; k=4; I 2 =0%; p=0·38). Notably, similar associations were found for pre-conception exposure. Observed associations were attenuated or became non-significant in sensitivity analyses accounting for confounding factors, such as maternal mental disorders, familial or genetic influences, and misclassification. Paternal antidepressant use during pregnancy served as a negative control and was associated with increased ADHD risk (1·46, 1·38-1·56; k=2; I 2 =25·3%; p=0·24) and ASD risk (1·28, 1·16-1·40; k=6; I 2 =35·0%; p=0·20). When confounding by indication was minimised, only amitriptyline and nortriptyline were associated with increased risk of ADHD (amitriptyline 1·74, 1·00-3·03) or ASD (amitriptyline and nortriptyline 2·02, 1·32-3·10), whereas no significant associations were found for specific SSRIs or SNRIs. The certainty of evidence

was low to very low.

Interpretation

This systematic review and meta-analysis indicated a small association between antidepressants and ADHD or ASD, which was attenuated or became non-significant after adjusting for confounding factors. Antidepressant treatment should be continued for pregnant women with moderate-to-severe depression. Optimising both maternal and paternal mental health is essential for the child’s long-term neurodevelopment.

Funding

None.

Riferimento bibliografico

Chan, J.; Zhong, A.; Lam, J.; Wong, C.; Solmi, M.; Correll, C. et al. (2026). Maternal and paternal antidepressant use before and during pregnancy and offspring risk of neurodevelopmental disorders: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Psychiatry; 13(6):472-484.