Diapositive e trascrizione
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In questa sezione, illustrerò le vie di somministrazione alternative per gli antidepressivi, che possono essere importanti nei pazienti che non sono in grado di deglutire.
Riferimenti bibliografici:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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La somministrazione orale dei farmaci non è sempre possibile nei pazienti che non possono o non vogliono assumere i medicinali per via orale, o quando l’assorbimento gastrointestinale del farmaco potrebbe essere compromesso. I trattamenti alternativi, come gli interventi psicologici e la terapia elettroconvulsivante, sono spesso impraticabili o controindicati nei pazienti con gravi condizioni mediche. In alcuni casi, può quindi essere necessario considerare le indicazioni e le vie di somministrazione di farmaci che esulano dalle indicazioni standard in scheda tecnica.
Riferimenti bibliografici:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Diapositiva 3 di 24
I farmaci psicotropi, ad esempio, che non sono convenzionalmente classificati come antidepressivi potrebbero possedere un’attività farmacologica antidepressiva e potrebbero essere più facilmente disponibili in formulazioni non orali. Ad esempio, molti degli antipsicotici atipici sono disponibili come iniezioni intramuscolari e, sebbene i dati a supporto del loro utilizzo nella depressione siano limitati all’uso orale come adiuvanti degli antidepressivi standard, potrebbero rappresentare un’opzione da considerare.
Riferimenti bibliografici:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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L’utilizzo di formulazioni off-label o di formulazioni autorizzate attraverso vie non autorizzate, come la triturazione delle compresse o la somministrazione tramite sonde enterali, richiede la documentazione delle motivazioni alla base della scelta del trattamento e della via di somministrazione, così come avviene per tutte le preparazioni non autorizzate. Occorre inoltre fare ogni sforzo per illustrare queste motivazioni al paziente e/o ai suoi familiari.
Riferimenti bibliografici:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Sonde enterali. Se il paziente dispone di una sonda per l’alimentazione, i farmaci possono generalmente essere somministrati attraverso questa via. Esistono diversi tipi di sonde enterali. Possono essere inserite attraverso il nasofaringe fino allo stomaco: si tratta del sondino nasogastrico, o sondino NG. Oppure possono raggiungere il digiuno: si tratta del sondino nasodigiunale, o sondino NJ. In alternativa, le sonde possono essere inserite direttamente nel tratto gastrointestinale attraverso la cute: possono arrivare direttamente allo stomaco, nel qual caso si parla di gastrostomia endoscopica percutanea, o PEG, oppure al digiuno, nel qual caso si parla di digiunostomia. Spesso si utilizza una sonda PEG con un’estensione nel digiuno, talvolta denominata PEG-J.
Riferimenti bibliografici:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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La somministrazione di un farmaco tramite sondino NG o sonda PEG non dovrebbe causare variazioni significative nella farmacocinetica del farmaco, poiché la maggior parte dell’assorbimento avviene nell’intestino tenue, che si trova a valle del punto di rilascio attraverso la sonda. Esiste tuttavia un caso documentato di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina con l’uso della sonda PEG. Pertanto, se è possibile monitorare la concentrazione plasmatica del farmaco somministrato attraverso la sonda, sarebbe opportuno farlo.
Riferimenti bibliografici:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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La somministrazione diretta nel digiuno, tramite sondino NJ o sonda PEG-J, definita anche somministrazione post-pilorica, è più problematica rispetto alla via NG per quanto riguarda la distribuzione del farmaco. Si può verificare un aumento dell’assorbimento a causa della ridotta possibilità di degradazione da parte dell’acido gastrico o di una diminuzione del metabolismo di primo passaggio, poiché saltando quella fase il farmaco viene rilasciato direttamente nel digiuno. In alternativa, si può avere una riduzione dell’assorbimento come conseguenza della mancata opportunità di assorbimento nel duodeno.
Riferimenti bibliografici:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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In generale, se è possibile utilizzare una sonda enterale per la somministrazione dei farmaci, è preferibile tentare questa via e osservare la risposta del paziente, piuttosto che escluderla a priori perché non si sa con certezza dove il farmaco verrà assorbito o se verrà assorbito del tutto. Se si somministra un farmaco attraverso una sonda enterale, ove possibile è preferibile utilizzare una formulazione liquida commerciale, per ridurre il rischio di ostruzione della sonda in caso di triturazione delle compresse. In alternativa, le formulazioni dispersibili possono essere disciolte in acqua e poi somministrate attraverso la sonda. Tuttavia, se non è disponibile né una formulazione liquida né una formulazione orodispersibile, nella grande maggioranza dei casi la triturazione delle compresse comporta rischi minimi. La triturazione dovrebbe mirare a ridurre al minimo assoluto la dimensione delle particelle.
Riferimenti bibliografici:
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
- McIntyre, C. M., & Monk, H. M. (2014). Medication absorption considerations in patients with postpyloric enteral feeding tubes. American Journal of Health-System Pharmacy, 71(7), 549–556. https://doi.org/10.2146/ajhp130597
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L’utilizzo delle concentrazioni plasmatiche per guidare il dosaggio quando si impiega una sonda enterale è raccomandato, in particolare per i farmaci con un indice terapeutico molto ristretto, come la clozapina e il litio.
Riferimenti bibliografici:
- Kuzin, M., Haen, E., Hiemke, C., Bochon, B., Bochon, K., Gründer, G., Paulzen, M., & Schoretsanitis, G. (2021). Body mass index as a determinant of clozapine plasma concentrations: A pharmacokinetic-based hypothesis. Journal of Psychopharmacology, 35(3), 273–278. https://doi.org/10.1177/0269881120985166
- Kurien, M., Penny, H., & Sanders, D. S. (2015). Impact of direct drug delivery via gastric access devices. *Expert Opinion on Drug Delivery*, *12*(3), 455–463. https://doi.org/10.1517/17425247.2015.966683
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Per quanto riguarda gli antidepressivi in particolare, esistono pochissime formulazioni non orali disponibili come prodotti commerciali. La maggior parte delle formulazioni esistenti non dispone di un’autorizzazione all’immissione in commercio formale e potrebbe essere disponibile solo attraverso importatori farmaceutici o produttori specializzati. L’antidepressivo ideale per un paziente che non può assumere nulla per via orale è, innanzitutto, quello che tratta efficacemente la depressione del paziente. Se si conosce la storia di risposta del paziente a un determinato antidepressivo, questo dovrebbe essere il punto di partenza. La scelta ottimale dipende poi dalle circostanze individuali del paziente, dalla velocità di risposta richiesta, dalle vie di somministrazione disponibili e dalla durata prevista del digiuno.
Riferimenti bibliografici:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
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Diapositiva 11 di 24
Passerò ora in rassegna le diverse vie di somministrazione degli antidepressivi che potrebbero essere disponibili. Antidepressivi sublinguali. Esistono alcuni case report che supportano l’efficacia della fluoxetina liquida somministrata per via sublinguale in pazienti depressi con compromissione medica. Alcuni studi mostrano che dosi fino a 60 mg al giorno producono livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina verso il limite inferiore dell’intervallo terapeutico proposto per la fluoxetina. Questa potrebbe quindi essere un’opzione, sebbene sembri difficile raggiungere concentrazioni plasmatiche nell’intervallo terapeutico.
Riferimenti bibliografici:
- Pakyurek M, Pasol E. (1999). Sublingually administered fluoxetine for major depression in medically compromised patients. Am J Psychiatry, 156(11):1833-4. PMID: 10553754.
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Anche la ketamina iniettabile è stata utilizzata per via sublinguale con apparente buona efficacia. In effetti, questa via di somministrazione potrebbe essere meglio tollerata rispetto ad altre, come quella endovenosa o sottocutanea. Si tratta quindi di utilizzare le fiale di ketamina iniettabile per via sublinguale.
Riferimenti bibliografici:
- Swainson, J., & Khullar, A. (2020). Sublingual ketamine: An option for increasing accessibility of ketamine treatments for depression? *The Journal of Clinical Psychiatry*, *81*(1), 19lr13146. https://doi.org/10.4088/JCP.19lr13146
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Diapositiva 13 di 24
Antidepressivi per via buccale. La selegilina è disponibile in alcuni paesi come liofilizzati orali, specificamente formulati per l’assorbimento nella cavità buccale. In questo contesto è autorizzata per il trattamento della malattia di Parkinson, ma la selegilina è selettiva per l’inibizione della MAO-B alle dosi di 1,25 mg disponibili come liofilizzati orali. La mancanza di azione sulla MAO-A nel sistema nervoso centrale a queste dosi molto basse probabilmente esclude un’attività antidepressiva. Esiste uno studio molto limitato sulla selegilina orodispersibile a 10 mg al giorno, che ha mostrato un’inibizione significativa della MAO-A cerebrale, ma l’attività antidepressiva clinica non è stata valutata.
Riferimenti bibliografici:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Fowler, J. S., Logan, J., Volkow, N. D., Shumay, E., McCall-Perez, F., Jayne, M., Wang, G. J., Alexoff, D. L., Apelskog-Torres, K., Hubbard, B., Carter, P., King, P., Fahn, S., Gilmor, M., Telang, F., Shea, C., Xu, Y., & Muench, L. (2015). Evidence that formulations of the selective MAO-B inhibitor, selegiline, which bypass first-pass metabolism, also inhibit MAO-A in the human brain. Neuropsychopharmacology, 40(3), 650–657. https://doi.org/10.1038/npp.2014.214
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Esiste un case report che descrive la somministrazione buccale di compresse di amitriptilina, con il raggiungimento di livelli plasmatici terapeutici. In generale, tuttavia, non disponiamo di antidepressivi specificamente formulati per l’assorbimento nella cavità buccale.
Riferimenti bibliografici:
- Robbins, B., & Reiss, R. A. (1999). Amitriptyline absorption in a patient with short bowel syndrome. The American Journal of Gastroenterology, 94(8), 2302–2304. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.1999.01323.x
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Passiamo ora agli antidepressivi per via endovenosa. Alcuni studi di piccole dimensioni suggeriscono che la somministrazione endovenosa potrebbe garantire un sollievo più rapido dei sintomi, ma i dati sull’efficacia della via IV rispetto a quella orale sono piuttosto inconsistenti. L’amitriptilina endovenosa è disponibile in alcune parti d’Europa. La clomipramina endovenosa viene utilizzata per il carico pulsato nel DOC e nella depressione resistenti al trattamento.
Riferimenti bibliografici:
- Koran, L. M., Sallee, F. R., & Pallanti, S. (1997). Rapid benefit of intravenous pulse loading of clomipramine in obsessive-compulsive disorder. The American Journal of Psychiatry, 154(3), 396–401. https://doi.org/10.1176/ajp.154.3.396
- Collins, J. J., Kerner, J., Sentivany, S., & Berde, C. B. (1995). Intravenous amitriptyline in pediatrics. Journal of Pain and Symptom Management, 10(6), 471–475. https://doi.org/10.1016/0885-3924(95)00062-4
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Il citalopram endovenoso non è una preparazione autorizzata, ma può essere richiesto direttamente al produttore. La somministrazione IV di citalopram richiede un monitoraggio cardiaco a causa del potenziale rischio di prolungamento del QT. La mirtazapina endovenosa è stata utilizzata in ambito ospedaliero, ma ad oggi non è disponibile come preparazione commerciale. Infine, la brexanolone viene somministrata mediante infusione IV continua, ma esclusivamente per la depressione post-partum, e il suo meccanismo d’azione la rende efficace solo per questa indicazione.
Riferimenti bibliografici:
- Royal College of Psychiatrists. (2017). *Use of licensed medicines for unlicensed applications in psychiatric practice* (2nd ed., College Report CR210). Author. https://tinyurl.com/2p9tvjuk
- Edinoff, A. N., Odisho, A. S., Lewis, K., Kaskas, A., Hunt, G., Cornett, E. M., Kaye, A. D., Kaye, A., Morgan, J., Barrilleaux, P. S., Lewis, D., Viswanath, O., & Urits, I. (2021). Brexanolone, a GABAA modulator, in the treatment of postpartum depression in adults: A comprehensive review. Frontiers in Psychiatry, 12, 699740. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.699740
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Diapositiva 17 di 24
Antidepressivi transdermici. La selegilina transdermica è l’unico antidepressivo transdermico disponibile in commercio. È autorizzata nel Regno Unito, bypassa il metabolismo di primo passaggio e ha dimostrato efficacia nella depressione. L’intervallo di dosaggio è da 6 a 12 mg per 24 ore e le dosi più basse non richiedono restrizioni dietetiche relative alla tiramina. Naturalmente, nei pazienti a digiuno, questo aspetto è difficilmente rilevante. Non esistono altri antidepressivi transdermici. Alcuni triciclici, come la nortriptilina e l’amitriptilina, sono stati prodotti sotto forma di cerotti, ma sono destinati al trattamento del dolore e le dosi sono probabilmente troppo basse per esercitare un’attività antidepressiva.
Riferimenti bibliografici:
- Morgan, P. T. (2007). Treatment-resistant depression: Response to low-dose transdermal but not oral selegiline. Journal of Clinical Psychopharmacology, 27(3), 313–314. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000270085.15253.15
- Amsterdam, J. D., & Bodkin, J. A. (2006). Selegiline transdermal system in the prevention of relapse of major depressive disorder: a 52-week, double-blind, placebo-substitution, parallel-group clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 26(6), 579–586. https://doi.org/10.1097/01.jcp.0000239794.37073.70
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Antidepressivi per via rettale. Gli antidepressivi per via rettale sono disponibili attraverso farmacie galenica. Le supposte di amitriptilina sono state prodotte da farmacie e potrebbero quindi essere disponibili. Le capsule di doxepina sono state somministrate per via rettale nel trattamento del dolore correlato al cancro e, in un case report, hanno prodotto concentrazioni plasmatiche rientranti nell’intervallo terapeutico proposto. Esistono esempi di supposte di imipramina e clomipramina prodotte per allestimento galenico che producono livelli plasmatici comparabili a quelli ottenuti con la via orale.
Riferimenti bibliografici:
- Adams, S. (1982). Amitriptyline suppositories. *The New England Journal of Medicine*, *306*(16), 996. https://doi.org/10.1056/nejm198204223061622
- Storey, P., & Trumble, M. (1992). Rectal doxepin and carbamazepine therapy in patients with cancer. *The New England Journal of Medicine*, *327*(18), 1318–1319.
- Chaumeil, J. C., Khoury, J. M., Zuber, M., Courteille, F., Piraube, C., Gard, C., & Bellenger, P. (1988). Formulation of suppositories containing imipramine and clomipramine chlorhydrates. *Drug Development and Industrial Pharmacy*, *14*(15–17), 2225–2239. https://doi.org/10.3109/03639048809152012
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Diapositiva 19 di 24
Il trazodone è stato somministrato con successo in una formulazione in supposta nel periodo postoperatorio in un paziente che assumeva stabilmente la formulazione orale prima dell’intervento chirurgico. Esiste inoltre un case report che descrive la somministrazione rettale di compresse di sertralina con esito positivo in un paziente in condizioni critiche con compromissione intestinale. La via rettale rappresenta quindi una buona opzione per la somministrazione dei farmaci, ma è difficile trovare antidepressivi disponibili in questa forma.
Riferimenti bibliografici:
- Leung, J. G., Philbrick, K. L., Loomis, E. A., & Frazee, E. (2017). Rectal bioavailability of sertraline tablets in a critically ill patient with bowel compromise. *Journal of Clinical Psychopharmacology*, *37*(3), 372–373. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000685
- Gee, S., & Taylor, D. M. (2024). *The Maudsley prescribing guidelines for mental health conditions in physical illness*. Wiley-Blackwell. https://doi.org/10.1002/9781394192403
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Antidepressivi per via intranasale. L’esketamina è disponibile come spray nasale. Nel Regno Unito è autorizzata dal 2019 e negli Stati Uniti dal 2020 per il trattamento del disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento. Richiede pratiche di somministrazione specifiche, come l’inclinazione della testa e l’inalazione, che potrebbero non essere praticabili nel paziente con gravi condizioni mediche. Il National Institute of Health and Care Excellence del Regno Unito non ha raccomandato la ketamina intranasale per il trattamento della depressione resistente, a causa di preoccupazioni relative all’efficacia clinica e al rapporto costo-efficacia. Va tuttavia sottolineato che tale valutazione riguarda l’uso a lungo termine, aspetto che potrebbe essere meno rilevante nei pazienti a digiuno.
Riferimenti bibliografici:
- Mischel, N. A., & Balon, R. (2021). Esketamine: A drug to treat resistant depression that brings more questions than answers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 41(3), 233–235. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001395
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Diapositiva 21 di 24
Punti chiave per l’utilizzo degli antidepressivi nei pazienti a digiuno. Se sono presenti sonde enterali, queste dovrebbero essere preferibilmente utilizzate per la somministrazione dei farmaci nei pazienti che non possono assumere medicinali per via orale. Le informazioni precise su dove esattamente nel tratto gastrointestinale un farmaco venga assorbito sono spesso incomplete. Pertanto, la mancanza di tali informazioni non dovrebbe precludere il tentativo di utilizzare questa via, osservando la risposta del paziente. Nel peggiore dei casi, non si osserverà alcun effetto. Le preparazioni liquide o orodispersibili sono preferibili per la somministrazione attraverso sonde enterali.
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La fluoxetina liquida e la ketamina liquida sono state entrambe utilizzate per via sublinguale. La selegilina, che è un MAO, è disponibile in alcuni paesi come liofilizzati orali, sebbene siano necessarie dosi elevate per ottenere l’inibizione della MAO-A cerebrale necessaria per l’effetto antidepressivo. Esistono case report che descrivono l’uso buccale di compresse di amitriptilina e di mirtazapina orodispersibile, ma è importante sottolineare che le preparazioni orodispersibili non sono progettate per l’assorbimento buccale: il farmaco si disperde nella saliva e viene poi deglutito.
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Diapositiva 23 di 24
Il citalopram endovenoso è disponibile su richiesta diretta al produttore. Le preparazioni intramuscolari di amitriptilina possono essere utilizzate per via endovenosa, ma non sono più disponibili nella maggior parte dei paesi. La clomipramina IV, tuttavia, è stata ampiamente studiata ed è disponibile come prodotto autorizzato in alcuni paesi. Il trazodone potrebbe essere disponibile in formulazioni IM o IV in Italia.
Diapositiva 24 di 24
La ketamina IV, IM o sottocutanea è stata ampiamente studiata, è largamente disponibile ed è un antidepressivo efficace. Anche il depot di flupentixolo è stato utilizzato a basse dosi per la depressione. La selegilina è disponibile come cerotto transdermico in alcuni paesi. Potrebbe essere possibile produrre supposte di antidepressivi a livello locale, e l’esketamina è disponibile come spray nasale in alcuni paesi.
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