Diapositive e trascrizione
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Parlerò ora della scelta degli antidepressivi per i pazienti in emodialisi: sicurezza cardiaca, dializzabilità dei farmaci e aggiustamenti del dosaggio.
Riferimenti bibliografici:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Prima di tutto, l’effetto della dialisi sui farmaci psichiatrici. Il principio fondamentale da tenere a mente è che la dialisi non ripristina la funzione renale. I pazienti in emodialisi hanno quindi una funzione renale estremamente ridotta o assente tra una seduta e l’altra, il che significa che i farmaci non rimossi dalla dialisi devono essere utilizzati come si farebbe in un paziente con insufficienza renale grave. E anche quando i farmaci vengono rimossi dal processo dialitico, ciò non equivale ad avere reni funzionanti.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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In linea di principio, i farmaci dovrebbero essere rimossi dal processo dialitico, poiché la dialisi comporta la diffusione dei farmaci lungo un gradiente di concentrazione. La realtà, tuttavia, è molto più complessa, perché la rimozione dipende da molteplici fattori ed è la combinazione di questi fattori a determinare quella che potremmo definire la dializzabilità di un farmaco.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Il primo di questi fattori è la dimensione molecolare. Il farmaco deve essere sufficientemente piccolo da attraversare i pori della membrana semipermeabile del macchinario per la dialisi.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Il secondo fattore è il legame proteico. Le molecole legate alle proteine sono troppo grandi per attraversare la membrana semipermeabile, il che significa che solo il farmaco libero può essere rimosso dalla dialisi. La quota di farmaco disponibile per la rimozione dialitica può quindi variare in base ai livelli proteici del paziente. In linea generale, i farmaci con un legame proteico superiore all’80% hanno meno probabilità di essere rimossi dalla dialisi rispetto a quelli con un legame proteico inferiore.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Il terzo fattore che contribuisce alla dializzabilità è il volume di distribuzione. I farmaci con un volume di distribuzione elevato tendono ad avere un minor legame proteico plasmatico, ma sono più liposolubili, il che significa che si distribuiscono ampiamente nei tessuti corporei e sono presenti in quantità relativamente ridotte nel sangue. Poiché il farmaco deve essere disponibile nel sangue per poter essere rimosso dalla dialisi, i farmaci con un volume di distribuzione molto elevato hanno meno probabilità di essere disponibili per la rimozione dialitica. In questo contesto, un volume di distribuzione superiore a 0,7 mL/kg è considerato elevato.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Passando ora a considerare specificamente i pazienti con depressione, questa condizione è molto frequente nei pazienti con malattia renale cronica. Il tasso di prevalenza è probabilmente tre volte superiore a quello della popolazione generale e, in realtà, i tassi di depressione nei pazienti con malattia renale cronica potrebbero superare anche quelli osservati in pazienti con altre malattie croniche. Quando i pazienti in emodialisi vengono sottoposti a screening per la depressione, i tassi risultano ugualmente elevati: almeno 1 su 4, e molti pazienti non ricevono né una diagnosi né un trattamento per la loro depressione.
Riferimenti bibliografici:
- Palmer, S., Vecchio, M., Craig, J. C., Tonelli, M., Johnson, D. W., Nicolucci, A., Pellegrini, F., Saglimbene, V., Logroscino, G., Fishbane, S., & Strippoli, G. F. (2013). Prevalence of depression in chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis of observational studies. Kidney International, 84(1), 179–191. https://doi.org/10.1038/ki.2013.77
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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Le ragioni di ciò sembrano essere almeno tridimensionali. Potrebbe essere correlato all’infiammazione associata alla depressione, che potrebbe contribuire alla progressione della malattia renale. È possibile che l’interleuchina-6 svolga un ruolo nella fisiopatologia della malattia renale cronica.
Riferimenti bibliografici:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
- Katon, W. J. (2003). Clinical and health services relationships between major depression, depressive symptoms, and general medical illness. *Biological Psychiatry*, *54*(3), 216–226. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(03)00273-7
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Il peso della malattia renale allo stadio terminale può di per sé portare alla depressione, e la depressione può a sua volta aumentare il peso percepito della malattia renale allo stadio terminale. La depressione può interferire con l’aderenza al trattamento: i pazienti con malattia renale cronica devono assumere un numero elevato di farmaci. Inoltre, la depressione può rendere difficile mantenere una buona alimentazione, che è a sua volta fondamentale per la salute renale.
Riferimenti bibliografici:
- Sonikian, M., Metaxaki, P., Papavasileiou, D., Boufidou, F., Nikolaou, C., Vlassopoulos, D., & Vlahakos, D. V. (2010). Effects of interleukin-6 on depression risk in dialysis patients. *American Journal of Nephrology*, *31*(4), 303–308. https://doi.org/10.1159/000285110
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La depressione nella malattia renale allo stadio terminale è molto importante, non solo per il valore intrinseco della salute mentale, ma anche perché è associata a un aumento della mortalità per cause fisiche. Il grado di rischio di mortalità fisica legato alla malattia renale è correlato alla gravità della depressione: più il paziente è depresso, maggiore è il rischio di mortalità associato alla malattia renale.
Riferimenti bibliografici:
- Saglimbene, V., Palmer, S., Scardapane, M., Craig, J. C., Ruospo, M., Natale, P., Gargano, L., Leal, M., Bednarek-Skublewska, A., Dulawa, J., Ecder, T., Stroumza, P., Marco Murgo, A., Schön, S., Wollheim, C., Hegbrant, J., & Strippoli, G. F. (2017). Depression and all-cause and cardiovascular mortality in patients on haemodialysis: A multinational cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation, 32(2), 377–384. https://doi.org/10.1093/ndt/gfw016
- Wu, P. H., Lin, M. Y., Huang, T. H., Lin, Y. T., Hung, C. C., Yeh, Y. C., Kuo, H. T., Chiu, Y. W., Hwang, S. J., Tsai, J. C., & Carrero, J. J. (2019). Depression amongst patients commencing maintenance dialysis is associated with increased risk of death and severe infections: A nationwide cohort study. *PLoS ONE*, *14*(6), e0218335. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218335
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Gli antidepressivi nei pazienti con malattia renale cronica sono in realtà molto importanti, non solo per il trattamento della depressione, ma anche per gli esiti della malattia renale stessa. Nonostante la prevalenza della depressione nella malattia renale cronica e il suo impatto, gli studi che esaminano l’efficacia e la sicurezza degli antidepressivi nei pazienti in dialisi sono rari. Sono per lo più di breve durata, limitati a 12 settimane, molti non sono randomizzati o sono studi in aperto, e si concentrano prevalentemente sugli SSRI. Ciò significa che i dati disponibili sono insufficienti per supportare la scelta di un singolo farmaco rispetto a un altro esclusivamente in termini di efficacia nei pazienti con malattia renale cronica.
Riferimenti bibliografici:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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La scelta dovrebbe invece basarsi sulla preferenza del paziente e sull’estrapolazione dei dati provenienti da popolazioni non in dialisi. Anche la sicurezza è molto importante e, di fatto, è probabilmente il fattore più rilevante, poiché i pazienti in dialisi con malattia renale cronica presentano spesso un carico di comorbidità molto significativo.
Riferimenti bibliografici:
- Palmer, S. C., Natale, P., Ruospo, M., Saglimbene, V. M., Rabindranath, K. S., Craig, J. C., & Strippoli, G. F. (2016). Antidepressants for treating depression in adults with end-stage kidney disease treated with dialysis. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(5), CD004541. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004541.pub3
- Nagler, E. V., Webster, A. C., Vanholder, R., & Zoccali, C. (2012). Antidepressants for depression in stage 3-5 chronic kidney disease: a systematic review of pharmacokinetics, efficacy and safety with recommendations by European Renal Best Practice (ERBP). Nephrology, Dialysis, Transplantation, 27(10), 3736–3745. https://doi.org/10.1093/ndt/gfs295
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È inoltre importante ricordare che alcuni sintomi comunemente riscontrati nei pazienti in dialisi, come ad esempio affaticamento, insonnia e scarso appetito, possono essere causati dall’uremia nella malattia renale cronica, ma si sovrappongono anche ai criteri diagnostici della depressione. Questo è un fattore chiave sia nell’analisi degli studi clinici in questo ambito, sia naturalmente nel trattamento dei pazienti.
Riferimenti bibliografici:
- Shirazian, S., Grant, C. D., Aina, O., Mattana, J., Khorassani, F., & Ricardo, A. C. (2016). Depression in chronic kidney disease and end-stage renal disease: Similarities and differences in diagnosis, epidemiology, and management. *Kidney International Reports*, *2*(1), 94–107. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2016.09.005
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Le considerazioni cardiache sono fondamentali quando si valuta la prescrizione di antidepressivi nei pazienti in dialisi, poiché i pazienti con malattia renale allo stadio terminale presentano un rischio aumentato di effetti collaterali cardiaci per diverse ragioni: in parte a causa della polifarmacia, ma anche per le significative variazioni elettrolitiche che si verificano durante la dialisi. Il periodo dialitico è quindi un momento pro-aritmico. Inoltre, i pazienti con malattia renale cronica presentano frequentemente comorbidità cardiovascolari.
Riferimenti bibliografici:
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Diapositiva 15 di 21
I momenti di maggior rischio per un evento cardiaco sono le ore precedenti, durante e immediatamente successive al processo dialitico. Questo perché il carico di fluidi aumenta fino al momento della dialisi, incrementando il rischio di bradicardia nelle 12 ore precedenti e un aumento della pressione ventricolare destra, il che aumenta il rischio di fibrillazione atriale durante la dialisi. Vi sono anche altre considerazioni: ad esempio, se il paziente assume un farmaco per il controllo della frequenza cardiaca che viene rimosso dalla dialisi, il rischio aritmico sarà più elevato immediatamente dopo la procedura dialitica.
Riferimenti bibliografici:
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
- Weinhandl, E. D. (2019). Piecing together the risk of sudden cardiac death on dialysis. *Journal of the American Society of Nephrology: JASN*, *30*(4), 521–523. https://doi.org/10.1681/ASN.2019020185
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Esiste un ampio studio di coorte retrospettivo su oltre 65.000 pazienti in emodialisi che assumevano citalopram o escitalopram rispetto agli SSRI non prolunganti il QT. Questo studio ha evidenziato un rapporto di rischio per morte cardiaca improvvisa pari a 1,18 per escitalopram e citalopram. Il rischio assoluto di morte cardiaca improvvisa era molto basso: 0,02% rispetto a 0,017%, ma ciò si traduce in 1 decesso aggiuntivo ogni 48 pazienti trattati per anno. L’effetto è amplificato nei pazienti anziani, nelle donne, nei pazienti con disturbi della conduzione preesistenti e in coloro che assumono altri farmaci che prolungano il QT.
Riferimenti bibliografici:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Diapositiva 17 di 21
Alla luce di questo studio, eviterei di utilizzare citalopram ed escitalopram nei pazienti in dialisi, ove possibile, e in particolare in quelli con altri fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT. Eviterei anche gli antidepressivi triciclici per lo stesso motivo, a causa dell’effetto pro-aritmico di questi farmaci, del potenziale rischio di bradicardia e dell’effetto dei triciclici sulla contrattilità cardiaca.
Riferimenti bibliografici:
- Assimon, M. M., Brookhart, M. A., & Flythe, J. E. (2019). Comparative cardiac safety of selective serotonin reuptake inhibitors among individuals receiving maintenance hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology, 30(4), 611–623. https://doi.org/10.1681/ASN.2018101032
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Avrei una preferenza per mirtazapina o sertralina, poiché entrambi questi antidepressivi hanno dimostrato di essere sicuri nei pazienti dopo infarto del miocardio. In questo contesto, stiamo quindi considerando principalmente farmaci noti per essere più sicuri nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiaci. Né la mirtazapina né la sertralina vengono rimosse dalla dialisi, sebbene la mirtazapina nei pazienti con insufficienza renale grave debba essere iniziata a basso dosaggio e aumentata con cautela, poiché la sua clearance può ridursi di circa il 50% in caso di insufficienza renale grave. La sertralina è un po’ più semplice da utilizzare: la sua clearance non è significativamente influenzata dall’insufficienza renale e può essere prescritta come di consueto.
Riferimenti bibliografici:
- Honig, A., Kuyper, A. M., Schene, A. H., van Melle, J. P., de Jonge, P., Tulner, D. M., Schins, A., Crijns, H. J., Kuijpers, P. M., Vossen, H., Lousberg, R., Ormel, J., & MIND-IT investigators. (2007). Treatment of post-myocardial infarction depressive disorder: A randomized, placebo-controlled trial with mirtazapine. *Psychosomatic Medicine*, *69*(7), 606–613. https://doi.org/10.1097/PSY.0b013e31814b260d
- O'Connor, C. M., Jiang, W., Kuchibhatla, M., Silva, S. G., Cuffe, M. S., Callwood, D. D., Zakhary, B., Stough, W. G., Arias, R. M., Rivelli, S. K., & Krishnan, R. (2010). Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with heart failure: Results of the SADHART-CHF trial. *Journal of the American College of Cardiology*, *56*(9), 692–699. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.03.068
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Diapositiva 19 di 21
L’unico antidepressivo che potrebbe rappresentare un problema, in particolare con il processo dialitico, è la moclobemide. La moclobemide ha un legame proteico del 50% e un volume di distribuzione di 1 L/kg. Viene probabilmente dializzata dall’emodialisi, ma quasi nessuna quota di moclobemide viene escreta nelle urine. Pertanto, il dosaggio della moclobemide non necessita di modifiche per l’insufficienza renale, poiché i reni non sono realmente coinvolti nella sua escrezione. Di conseguenza, la dialisi non dovrebbe avere un impatto apprezzabile sulle concentrazioni plasmatiche, come confermato dai dati pubblicati che non mostrano variazioni farmacocinetiche della moclobemide nei pazienti in dialisi. Quindi, sebbene possa rappresentare un problema in teoria sulla base della dializzabilità del farmaco, nella pratica è improbabile che costituisca un problema reale.
Riferimenti bibliografici:
- Ashley, C., & Dunleavy, A. (Eds.). (2022). *The renal drug database*. CRC Press. https://doi.org/10.1201/9781003221487
- Stoeckel, K., Pfefen, J. P., Mayersohn, M., Schoerlin, M. P., Andressen, C., Ohnhaus, E. E., Frey, F., & Guentert, T. W. (1990). Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function. Acta Psychiatrica Scandinavica. Supplementum, 360, 94–97. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1990.tb05346.x
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Punti chiave per l’utilizzo degli antidepressivi nei pazienti in dialisi. La dialisi non ripristina la funzione renale. I pazienti hanno ancora una funzione renale estremamente ridotta o assente tra una seduta dialitica e l’altra. Ciò significa che se un farmaco non viene rimosso dal processo dialitico, deve essere utilizzato come si farebbe in caso di insufficienza renale grave. La depressione è molto comune nei pazienti in dialisi. I dati disponibili sono insufficienti per suggerire la superiorità di un singolo antidepressivo in termini di efficacia nei pazienti in dialisi.
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Diapositiva 21 di 21
Gli antidepressivi non vengono dializzati e pertanto il dosaggio deve essere stabilito in linea con le linee guida per l’insufficienza renale grave. Potrebbe esserci un rischio aumentato di morte cardiaca improvvisa con citalopram ed escitalopram, pertanto questi farmaci dovrebbero idealmente essere evitati. Anche gli antidepressivi triciclici dovrebbero essere evitati a causa del rischio cardiaco. La sertralina e la mirtazapina rappresentano generalmente buone scelte terapeutiche.
