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07. Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina

Pubblicato il 5 agosto 2026 Data di scadenza della certificazione: 5 agosto 2029 DOI: 10.64239/PI-IT-VL10807

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

Professor of Psychiatry - Mayo Clinic

Punti chiave

La doxepina è approvata dalla FDA come ipnotico alle dosi di 3-6 mg, con meccanismo d’azione prevalentemente antistaminico. Gli effetti anticolinergici compaiono ai dosaggi antidepressivi di 75-300 mg.
Il trazodone è ampiamente utilizzato off-label per l’insonnia. Prestare attenzione al priapismo: si stima che circa 1 caso ogni 10.000 prescrizioni ne risulti affetto.
Considerare la mirtazapina quando l’insonnia si associa a depressione, riduzione dell’appetito, fragilità o calo ponderale indesiderato.

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Diapositive e trascrizione

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In questa sezione parleremo degli antidepressivi utilizzati per il sonno, con particolare attenzione alla doxepina, al trazodone e alla mirtazapina.

Riferimenti bibliografici:

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 1 di 18

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La doxepina è un antidepressivo triciclico e un potente antistaminico. Viene utilizzata come antidepressivo a dosi comprese tra 75 e 300 mg. La doxepina ha l’approvazione FDA come ipnotico a dosi di 3-6 mg e, a questo dosaggio, agisce esclusivamente come agente antistaminergico. La maggior parte degli effetti collaterali anticolinergici che si manifestano a dosi più elevate non si verificano a questi dosaggi ridotti.

Riferimenti bibliografici:

Almasi, A., Patel, P., & Meza, C. E. (2024). Doxepin. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542306/
Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 2 di 18

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Almeno sei studi clinici randomizzati e controllati hanno valutato l’efficacia della doxepina a basso dosaggio sui parametri del sonno. Gli studi riportano miglioramenti in diversi parametri, tra cui una riduzione della latenza all’addormentamento, un aumento del tempo totale di sonno e dell’efficienza del sonno. Un altro studio condotto su 47 pazienti ha esaminato la doxepina a dosi di 25-50 mg, evidenziando un aumento del tempo totale di sonno di circa 50 minuti e un miglioramento dell’efficienza del sonno di circa il 10%. Questi risultati si sono mantenuti per quattro settimane di trattamento.

Riferimenti bibliografici:

Yeung, W. F., Chung, K. F., Yung, K. P., & Ng, T. H. (2015). Doxepin for insomnia: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. *Sleep Medicine Reviews*, *19*, 75–83. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2014.06.001
Hajak, G., Rodenbeck, A., Voderholzer, U., Riemann, D., Cohrs, S., Hohagen, F., Berger, M., & Rüther, E. (2001). Doxepin in the treatment of primary insomnia: A placebo-controlled, double-blind, polysomnographic study. The Journal of Clinical Psychiatry, 62(6), 453–463. https://doi.org/10.4088/JCP.v62n0609

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 3 di 18

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In questo studio che confronta doxepina a 3 e 6 mg con il placebo, si osserva rapidamente un miglioramento dell’efficienza del sonno, che persiste nel corso della settimana di osservazione dei pazienti.

Riferimenti bibliografici:

Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

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La doxepina a 3 e 6 mg ha ridotto in modo significativo il tempo di veglia dopo l’addormentamento; questo effetto si è mantenuto per 28 giorni, ovvero 4 settimane, e la qualità del sonno è peggiorata con un aumento del tempo di veglia dopo l’addormentamento entro 1-2 giorni dalla sospensione del farmaco.

Riferimenti bibliografici:

Krystal, A. D., Lankford, A., Durrence, H. H., Ludington, E., Jochelson, P., Rogowski, R., & Roth, T. (2011). Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia. Sleep, 34(10), 1433–1442. https://doi.org/10.5665/SLEEP.1294

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Il prossimo antidepressivo comunemente utilizzato per il sonno è il trazodone. Il trazodone è un antagonista della serotonina e inibitore della ricaptazione. Agisce anche come antagonista dei recettori adrenergici alfa-1 e alfa-2, del recettore 5-HT2A e del recettore istaminico H1. Non ha l’approvazione FDA per l’insonnia. Inoltre, sia l’American Academy of Sleep Medicine sia le linee guida di Clinical Practice dei Veterans Affairs e del Department of Defense sconsigliano esplicitamente l’uso del trazodone per il disturbo cronico da insonnia. Nonostante ciò, il trazodone è uno dei farmaci per il sonno più prescritti negli Stati Uniti, probabilmente per via del suo basso potenziale di abuso e del profilo di effetti collaterali generalmente favorevole.

Riferimenti bibliografici:

Kadiyala, S., Chenoweth, M., & Watanabe, J. H. (2025). Off-label policy through the lens of trazodone usage and spending in the United States. *Health Affairs Scholar*, *3*(7), qxaf114. https://doi.org/10.1093/haschl/qxaf114
Shin, J. J., & Saadabadi, A. (2024). Trazodone. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470560/

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 6 di 18

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Negli studi sull’efficacia del trazodone, almeno 11 studi clinici randomizzati e controllati che hanno coinvolto 466 partecipanti hanno dimostrato che il trazodone aumenta il tempo totale di sonno di circa 40 minuti e riduce la latenza all’addormentamento di circa 19 minuti. Per quanto riguarda l’architettura del sonno, il trazodone ha mostrato una riduzione della fase N1 e un aumento della fase N3.

Riferimenti bibliografici:

Zheng, Y., Lv, T., Wu, J., & Lyu, Y. (2022). Trazodone changed the polysomnographic sleep architecture in insomnia disorder: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports, 12(1), 14453. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18776-7

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 7 di 18

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Gli effetti sedativi del trazodone sembrano essere più pronunciati a dosi comprese tra 50 e 150 mg. Non è chiaro se dosi più elevate offrano ulteriori benefici in termini di sedazione. Gli effetti avversi più comuni includono sonnolenza, vertigini e secchezza delle fauci. Può inoltre causare ipotensione e prolungamento del QT.

Riferimenti bibliografici:

Shin, J. J., & Saadabadi, A. (2024). Trazodone. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470560/
Jaffer, K. Y., Chang, T., Vanle, B., Dang, J., Steiner, A. J., Loera, N., Abdelmesseh, M., Danovitch, I., & Ishak, W. W. (2017). Trazodone for insomnia: A systematic review. *Innovations in Clinical Neuroscience*, *14*(7-8), 24–34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5842888/

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 8 di 18

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A causa del blocco alfa-adrenergico, il trazodone può causare priapismo. Gli studi mostrano un rapporto di segnalazione proporzionale di 9,04, il che lo rende probabilmente il farmaco con il maggior rischio di priapismo. Nella pratica clinica, questo corrisponde a circa 1 caso di priapismo ogni 10.000 prescrizioni.

Riferimenti bibliografici:

Eisenach, C., & Lynch, S. (2023). Trazodone-induced priapism and increased recurrence risk with antipsychotics. *American Journal of Psychiatry Residents' Journal*, *19*, 16–19. https://doi.org/10.1176/appi.ajp-rj.2023.190105
Schifano, N., Capogrosso, P., Boeri, L., Fallara, G., Cakir, O. O., Castiglione, F., Alnajjar, H. M., Muneer, A., Deho', F., Schifano, F., Montorsi, F., & Salonia, A. (2024). Medications mostly associated with priapism events: assessment of the 2015-2020 Food and Drug Administration (FDA) pharmacovigilance database entries. International Journal of Impotence Research, 36(1), 50–54. https://doi.org/10.1038/s41443-022-00583-3

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 9 di 18

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La mirtazapina è un altro antidepressivo che agisce attraverso l’inibizione del recettore adrenergico alfa-2 presinaptico centrale, determinando un aumento del rilascio di serotonina e norepinefrina. Inoltre, la mirtazapina è un potente antagonista del recettore istaminico H1, con conseguente effetto sedativo.

Riferimenti bibliografici:

Jilani, T. N., Gibbons, J. R., & Faizy, R. M. (2024). Mirtazapine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519059/

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I principali effetti collaterali della mirtazapina includono l’aumento di peso e la secchezza delle fauci.

Riferimenti bibliografici:

Jilani, T. N., Gibbons, J. R., & Faizy, R. M. (2024). Mirtazapine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519059/

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 11 di 18

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La mirtazapina viene utilizzata come antidepressivo a dosi comprese tra 15 e 45 mg; come ausilio per il sonno può essere particolarmente utile nei pazienti con depressione in comorbilità. La mirtazapina può essere indicata anche nei pazienti con scarso appetito, fragilità, disturbi del sonno e necessità di aumentare di peso.

Riferimenti bibliografici:

Alam, A., Voronovich, Z., & Carley, J. A. (2013). A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions. *The Primary Care Companion for CNS Disorders*, *15*(5), Article PCC.13r01525. https://doi.org/10.4088/PCC.13r01525

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 12 di 18

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La sedazione sembra essere più marcata a dosi più basse. La mirtazapina viene generalmente utilizzata a dosi comprese tra 7,5 e 15 mg per favorire il sonno, con dati che indicano un beneficio minimo sulla sedazione a dosi superiori a 15 mg.

Riferimenti bibliografici:

Alam, A., Voronovich, Z., & Carley, J. A. (2013). A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions. *The Primary Care Companion for CNS Disorders*, *15*(5), Article PCC.13r01525. https://doi.org/10.4088/PCC.13r01525

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 13 di 18

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Studi recenti hanno esaminato l’efficacia della mirtazapina per il sonno. Uno studio clinico randomizzato e controllato condotto su adulti di età superiore ai 65 anni ha confrontato 7,5 mg di mirtazapina con un placebo corrispondente. Dopo quattro settimane, si è osservato un miglioramento significativo dell’Insomnia Severity Index e non sono stati rilevati effetti avversi rilevanti.

Riferimenti bibliografici:

Nguyen, P. V., Dang-Vu, T. T., Forest, G., Desjardins, S., Forget, M. F., Vu, T. T., Nguyen, Q. D., Kouassi, E., & Desmarais, P. (2025). Mirtazapine for chronic insomnia in older adults: a randomised double-blind placebo-controlled trial-the MIRAGE study. Age and Ageing, 54(3), afaf050. https://doi.org/10.1093/ageing/afaf050

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Un altro studio clinico randomizzato e controllato, condotto questa volta su adulti di età compresa tra 18 e 85 anni, ha utilizzato mirtazapina a dosi tra 7,5 e 15 mg. A sei settimane, si è osservato un miglioramento significativo dei punteggi dell’Insomnia Severity Index. Tuttavia, a 12 settimane, la differenza rispetto al placebo non era più statisticamente significativa.

Riferimenti bibliografici:

Bakker, M. H., Hugtenburg, J. G., Bet, P. M., Twisk, J. W., van der Horst, H. E., & Slottje, P. (2025). Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine in patients with insomnia disorder and sleep maintenance problems: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (DREAMING). The British Journal of General Practice, 75(756), e474–e483. https://doi.org/10.3399/BJGP.2024.0173

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 15 di 18

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In questa figura si osserva come vi sia un miglioramento a sei settimane con la mirtazapina, rappresentata dal cerchio, ma nel tempo questa differenza si è attenuata al termine del periodo di trattamento.

Riferimenti bibliografici:

Bakker, M. H., Hugtenburg, J. G., Bet, P. M., Twisk, J. W., van der Horst, H. E., & Slottje, P. (2025). Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine in patients with insomnia disorder and sleep maintenance problems: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (DREAMING). The British Journal of General Practice, 75(756), e474–e483. https://doi.org/10.3399/BJGP.2024.0173

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I punti chiave di questa sezione includono: la doxepina a basso dosaggio, tra 3 e 6 mg, migliora il mantenimento e l’efficienza del sonno con effetti collaterali anticolinergici minimi. Il trazodone è ampiamente prescritto per l’insonnia nonostante non abbia l’approvazione FDA e non sia supportato dalle linee guida per il trattamento dell’insonnia cronica.

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 17 di 18

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La mirtazapina può migliorare i sintomi dell’insonnia, soprattutto a basse dosi, tra 7,5 e 15 mg. È particolarmente utile quando l’insonnia si associa a depressione, scarso appetito, fragilità o perdita di peso.

Antidepressivi per l’insonnia: doxepina, trazodone e mirtazapina Diapositiva 18 di 18

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08. Antipsicotici, antistaminici e magnesio per l’insonnia

Obiettivi di apprendimento:
Al termine di questa attività, il partecipante sarà in grado di:

Descrivere i criteri diagnostici del disturbo da insonnia cronica e applicare l’Insomnia Severity Index per lo screening dei pazienti e il monitoraggio della risposta al trattamento.
Confrontare l’efficacia, il dosaggio e i profili di sicurezza dei farmaci approvati dalla FDA e dei farmaci off-label per l’insonnia, inclusi gli antagonisti duali dei recettori dell’oressina, gli Z-drug, le benzodiazepine, gli agonisti della melatonina e gli antidepressivi sedativi.
Selezionare la farmacoterapia appropriata per l’insonnia in popolazioni speciali, tra cui donne in gravidanza, pazienti anziani, pazienti in trattamento con oppioidi o con disturbo da uso di sostanze in comorbidità e pazienti che richiedono un trattamento a lungo termine.

Data di pubblicazione originale: 5 agosto 2026
Data di scadenza: 5 agosto 2029

Docente: Bhanu Kolla, M.D.
Redattore medico: Tomás Abudarham, M.D.

Dichiarazioni di interessi finanziari rilevanti:

Nessuno dei docenti, pianificatori e revisori di questa attività educativa ha relazioni finanziarie rilevanti da dichiarare negli ultimi 24 mesi con aziende non idonee la cui attività principale consista nel produrre, commercializzare, vendere, rivendere o distribuire prodotti sanitari utilizzati da o su pazienti.

Informazioni di contatto: Per domande riguardanti il contenuto o l’accesso a questa attività, contattateci all’indirizzo support@psychopharmacologyinstitute.com

Istruzioni per la partecipazione e il credito:
I partecipanti devono completare l’attività online entro il periodo di validità del credito indicato sopra.

Per ottenere il credito CME, seguire questi passaggi:

Visualizzare il contenuto educativo richiesto nella pagina di questo corso.
Completare la valutazione post-attività per fornire il feedback necessario ai fini dell’accreditamento continuo e dello sviluppo di attività future. NOTA: il completamento della valutazione post-attività dopo il quiz è necessario per ricevere il credito ottenuto.
Scaricare il certificato.

Si noti che le date di completamento dei certificati CME e SA CME sono registrate in UTC. A seconda del proprio fuso orario locale, le attività completate a fine giornata possono comparire sul certificato con la data del giorno successivo.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Dichiarazione di accreditamento (traduzione di riferimento): Questa attività è stata pianificata e realizzata in conformità con i requisiti e le politiche di accreditamento dell’Accreditation Council for Continuing Medical Education, nell’ambito della fornitura congiunta di Medical Academy LLC e del Psychopharmacology Institute. Medical Academy è accreditata dall’ACCME per fornire educazione medica continua ai medici.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Dichiarazione di designazione dei crediti (traduzione di riferimento): Medical Academy designa questa attività permanente per un massimo di 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. I medici devono richiedere solo il credito commisurato all’entità della loro partecipazione all’attività.

L’ANCC riconosce i crediti AMA PRA Category 1 Credit(s)™ come ore di contatto, secondo la seguente equivalenza: 1 CME = 1 ora di contatto. Tutti i nostri contenuti riguardano la psicofarmacologia, pertanto le ore di farmacologia indicate sul Suo certificato corrispondono ai crediti assegnati per tale attività. Il certificato le riporta su una riga a sé, distinta dalla dichiarazione di assegnazione dei crediti.

Dichiarazione sull’uso dell’intelligenza artificiale (IA):
Strumenti di intelligenza artificiale (IA) potrebbero essere stati utilizzati in fasi limitate dello sviluppo di questa attività (ad es. stesura o perfezionamento linguistico). Lo strumento specifico, la versione e la data di utilizzo sono documentati internamente.
L’IA non determina le raccomandazioni cliniche. Tutti i contenuti sono revisionati, verificati e approvati dai docenti e dai redattori medici indicati e riflettono un giudizio clinico umano indipendente, in linea con gli ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.