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04. Antagonisti duali dei recettori dell’oressina: efficacia, dosaggio e sicurezza

Pubblicato il 5 agosto 2026 Data di scadenza della certificazione: 5 agosto 2029 DOI: 10.64239/PI-IT-VL10804

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

Professor of Psychiatry - Mayo Clinic

Punti chiave

Nella prescrizione dei DORA, privilegiare dosi medio-alte per ottenere risultati migliori sul sonno. Gli effetti indesiderati sembrano essere dose-indipendenti, con dosi basse o medie comparabili al placebo.
La sorveglianza post-marketing indica che i DORA presentano un minore potenziale d’abuso, rendendoli preferibili nei pazienti con disturbi da uso di sostanze in comorbilità.
Le evidenze disponibili suggeriscono che nessun DORA sia superiore agli altri; la scelta del trattamento dipende generalmente dalla copertura assicurativa.

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Diapositive e trascrizione

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In questa sezione parleremo dei DORA, ovvero gli antagonisti duali dei recettori dell’oressina, utilizzati nel trattamento dell’insonnia. Questi includono suvorexant, lemborexant e daridorexant.

Riferimenti bibliografici:

Bhanu Prakash Kolla, M.D.

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Gli antagonisti duali dei recettori dell’oressina agiscono attraverso il sistema oressinergico. Le oressine, precedentemente note come ipocretine, sono considerate principalmente neurotrasmettitori eccitatori e svolgono un ruolo importante in diverse funzioni del sistema nervoso centrale, come la vigilanza, l’attenzione, l’apprendimento e la memoria. L’antagonismo su entrambi i recettori dell’oressina sembra produrre effetti sedativi maggiori. Studi che hanno esaminato l’antagonismo su un solo recettore hanno dimostrato che, rispetto al blocco duale, i pazienti sperimentano una sedazione inferiore.

Riferimenti bibliografici:

Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066
Sears, R. M., Fink, A. E., Wigestrand, M. B., Farb, C. R., de Lecea, L., & Ledoux, J. E. (2013). Orexin/hypocretin system modulates amygdala-dependent threat learning through the locus coeruleus. *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*, *110*(50), 20260–20265. https://doi.org/10.1073/pnas.1320325110

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In questa figura possiamo osservare come la prepro-oressina si scinda in oressina-A e oressina-B, le quali agiscono su diversi recettori oressinergici distribuiti in tutto il cervello con molteplici funzioni, tra cui la promozione della veglia. Il blocco di entrambi questi recettori favorisce invece la sedazione.

Riferimenti bibliografici:

Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066

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Come scegliere tra i diversi antagonisti duali dei recettori dell’oressina. In realtà, esistono pochi dati che indichino la superiorità di un singolo DORA rispetto agli altri. La scelta del trattamento dipende generalmente dalla copertura assicurativa. Tutti i DORA sono ancora sotto brevetto e al momento non sono disponibili equivalenti generici. A causa dei costi elevati, la maggior parte delle compagnie assicurative richiede un’autorizzazione preventiva, che include la sperimentazione di altri farmaci prima di coprire i DORA.

Riferimenti bibliografici:

Xue, T., Wu, X., Chen, S., Yang, Y., Yan, Z., Song, Z., Zhang, W., Zhang, J., Chen, Z., & Wang, Z. (2021). The efficacy and safety of dual orexin receptor antagonists in primary insomnia: A systematic review and network meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 61, 101573. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2021.101573

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In questa tabella è possibile consultare il dosaggio dei tre DORA attualmente disponibili e le relative emivite. Sebbene il lemborexant abbia un’emivita prolungata, nella pratica clinica questo non si traduce in una sonnolenza diurna significativa. Vengono inoltre riportati i profili di effetti collaterali: quelli comuni a tutti i DORA, inclusi i tre attualmente disponibili, comprendono la sedazione diurna, le allucinazioni ipnagogiche, la paralisi del sonno e, occasionalmente, pensieri suicidari.

Riferimenti bibliografici:

Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
Żełabowski, K., Petrov, W., Wojtysiak, K., Ratka, Z., Biedka, K., Wesołowski, M., Fus, K., Ślebioda, D., Rusinek, M., Sterkowicz, M., Radzka, I., & Chłopaś-Konowałek, A. (2025). Targeting the orexin system in the pharmacological management of insomnia and other diseases: Suvorexant, lemborexant, daridorexant, and novel experimental agents. International Journal of Molecular Sciences, 26(17), 8700. https://doi.org/10.3390/ijms26178700

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Come utilizzare i DORA nella pratica clinica. Sebbene siano farmaci relativamente recenti, non esistono dati convincenti che ne dimostrino la superiorità rispetto agli ipnotici già disponibili. In genere, un periodo di prova di una o due settimane è sufficiente per valutarne l’efficacia. Nel complesso, il profilo di effetti collaterali di questi farmaci è più favorevole rispetto alla maggior parte degli altri ipnotici.

Riferimenti bibliografici:

Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
Álamo, C., Sáiz Ruiz, J., & Zaragozá Arnáez, C. (2024). Orexinergic receptor antagonists as a new therapeutic target to overcome limitations of current pharmacological treatment of insomnia disorder. Actas Españolas de Psiquiatría, 52(2), 172–182. https://doi.org/10.62641/aep.v52i2.1659

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Efficacia dei DORA. Tutti e tre migliorano il tempo totale di sonno, il risveglio dopo l’inizio del sonno e portano a un miglioramento dei punteggi dell’Insomnia Severity Index. I dosaggi medio-alti di DORA hanno mostrato un’efficacia significativamente superiore, mentre i dosaggi basso-medi hanno evidenziato un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. Gli effetti collaterali sembrano essere indipendenti dalla dose del DORA.

Riferimenti bibliografici:

Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332
Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8

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Per quanto riguarda l’impatto dei DORA sull’architettura del sonno, questo appare complessivamente molto limitato. Si potrebbe osservare un lieve aumento della quantità di sonno REM e una riduzione della latenza di ingresso in questa fase, ma in generale non sembrano esserci modifiche rilevanti all’architettura del sonno. L’eventuale incremento del sonno REM non si accompagna a variazioni significative nella quantità di sonno non-REM.

Riferimenti bibliografici:

Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332

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In termini di sicurezza, i DORA sono classificati come farmaci di Schedula IV dalla DEA, analogamente agli Z-drug e alle benzodiazepine. Tuttavia, i dati di sorveglianza post-marketing nel mondo reale suggeriscono che i DORA presentano un potenziale di abuso inferiore, il che li rende più adatti ai pazienti con disturbi da uso di sostanze in comorbilità.

Riferimenti bibliografici:

Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8

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I punti chiave di questa sezione sono: le oressine sono neurotrasmettitori eccitatori che promuovono la veglia, l’attenzione e la vigilanza. L’antagonismo duale dell’oressina sembra produrre effetti sedativi maggiori. I dosaggi medio-alti di DORA migliorano il tempo totale di sonno e i sintomi soggettivi dell’insonnia. Il profilo di effetti collaterali dei DORA è relativamente favorevole. L’utilizzo dei DORA nella pratica clinica è determinato principalmente dalla copertura assicurativa e dai costi. I DORA presentano un minor potenziale di abuso, il che li rende più adatti ai pazienti con disturbi da uso di sostanze in comorbilità.

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05. Z-drug e benzodiazepine per l’insonnia

Obiettivi di apprendimento:
Al termine di questa attività, il partecipante sarà in grado di:

Descrivere i criteri diagnostici del disturbo da insonnia cronica e applicare l’Insomnia Severity Index per lo screening dei pazienti e il monitoraggio della risposta al trattamento.
Confrontare l’efficacia, il dosaggio e i profili di sicurezza dei farmaci approvati dalla FDA e dei farmaci off-label per l’insonnia, inclusi gli antagonisti duali dei recettori dell’oressina, gli Z-drug, le benzodiazepine, gli agonisti della melatonina e gli antidepressivi sedativi.
Selezionare la farmacoterapia appropriata per l’insonnia in popolazioni speciali, tra cui donne in gravidanza, pazienti anziani, pazienti in trattamento con oppioidi o con disturbo da uso di sostanze in comorbidità e pazienti che richiedono un trattamento a lungo termine.

Data di pubblicazione originale: 5 agosto 2026
Data di scadenza: 5 agosto 2029

Docente: Bhanu Kolla, M.D.
Redattore medico: Tomás Abudarham, M.D.

Dichiarazioni di interessi finanziari rilevanti:

Nessuno dei docenti, pianificatori e revisori di questa attività educativa ha relazioni finanziarie rilevanti da dichiarare negli ultimi 24 mesi con aziende non idonee la cui attività principale consista nel produrre, commercializzare, vendere, rivendere o distribuire prodotti sanitari utilizzati da o su pazienti.

Informazioni di contatto: Per domande riguardanti il contenuto o l’accesso a questa attività, contattateci all’indirizzo support@psychopharmacologyinstitute.com

Istruzioni per la partecipazione e il credito:
I partecipanti devono completare l’attività online entro il periodo di validità del credito indicato sopra.

Per ottenere il credito CME, seguire questi passaggi:

Visualizzare il contenuto educativo richiesto nella pagina di questo corso.
Completare la valutazione post-attività per fornire il feedback necessario ai fini dell’accreditamento continuo e dello sviluppo di attività future. NOTA: il completamento della valutazione post-attività dopo il quiz è necessario per ricevere il credito ottenuto.
Scaricare il certificato.

Si noti che le date di completamento dei certificati CME e SA CME sono registrate in UTC. A seconda del proprio fuso orario locale, le attività completate a fine giornata possono comparire sul certificato con la data del giorno successivo.

Accreditation Statement:
This activity has been planned and implemented in accordance with the accreditation requirements and policies of the Accreditation Council for Continuing Medical Education through the joint providership of Medical Academy LLC and the Psychopharmacology Institute. Medical Academy is accredited by the ACCME to provide continuing medical education for physicians.

Dichiarazione di accreditamento (traduzione di riferimento): Questa attività è stata pianificata e realizzata in conformità con i requisiti e le politiche di accreditamento dell’Accreditation Council for Continuing Medical Education, nell’ambito della fornitura congiunta di Medical Academy LLC e del Psychopharmacology Institute. Medical Academy è accreditata dall’ACCME per fornire educazione medica continua ai medici.

Credit Designation Statement:
Medical Academy designates this enduring activity for a maximum of 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. Physicians should claim only the credit commensurate with the extent of their participation in the activity.

Dichiarazione di designazione dei crediti (traduzione di riferimento): Medical Academy designa questa attività permanente per un massimo di 1 AMA PRA Category 1 credit(s)™. I medici devono richiedere solo il credito commisurato all’entità della loro partecipazione all’attività.

L’ANCC riconosce i crediti AMA PRA Category 1 Credit(s)™ come ore di contatto, secondo la seguente equivalenza: 1 CME = 1 ora di contatto. Tutti i nostri contenuti riguardano la psicofarmacologia, pertanto le ore di farmacologia indicate sul Suo certificato corrispondono ai crediti assegnati per tale attività. Il certificato le riporta su una riga a sé, distinta dalla dichiarazione di assegnazione dei crediti.

Dichiarazione sull’uso dell’intelligenza artificiale (IA):
Strumenti di intelligenza artificiale (IA) potrebbero essere stati utilizzati in fasi limitate dello sviluppo di questa attività (ad es. stesura o perfezionamento linguistico). Lo strumento specifico, la versione e la data di utilizzo sono documentati internamente.
L’IA non determina le raccomandazioni cliniche. Tutti i contenuti sono revisionati, verificati e approvati dai docenti e dai redattori medici indicati e riflettono un giudizio clinico umano indipendente, in linea con gli ACCME Standards for Integrity and Independence in Accredited Continuing Education.