In sintesi
Ll levomilnacipran è l’SNRI con la maggiore attività noradrenergica, risultando particolarmente indicata per i pazienti con depressione a predominanza di fatica. Il profilo recettoriale selettivo e le minime interazioni farmacologiche rappresentano vantaggi rilevanti. Tuttavia, gli effetti cardiaci e urinari richiedono un monitoraggio specifico nelle popolazioni ad alto rischio, in particolare nei pazienti con malattia cardiovascolare o ipertrofia prostatica benigna (BPH).
- Scelta del levomilnacipran rispetto ad altri SNRI:
- Preferita nei pazienti con fatica predominante e sintomi di bassa energia
- Maggiore selettività norepinefrina/serotonina tra tutti gli SNRI (rapporto 2:1)
- Effetti serotoninergici e noradrenergici simultanei senza necessità di escalation posologica
- Minime interazioni farmacologiche e profilo neutro rispetto al peso corporeo
- Considerare SNRI alternativi nei pazienti con:
- Condizioni cardiovascolari instabili che richiedono uno stretto controllo della pressione arteriosa
- Anamnesi di ostruzione o ritenzione urinaria
- Necessità di efficacia consolidata nei disturbi d’ansia o nelle condizioni dolorose
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- Potente e selettiva inibizione della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), mediante il blocco di SERT e NET.
- Maggiore potenza nell’inibizione della ricaptazione della norepinefrina rispetto alla serotonina (5HT:NE = 1:2) [1].
- Effetti serotoninergici:
- Ll levomilnacipran inibisce simultaneamente la ricaptazione sia della serotonina sia della norepinefrina a tutte le dosi, a differenza di venlafaxina
e duloxetina,
che presentano effetti sequenziali [2].
- Ll levomilnacipran inibisce simultaneamente la ricaptazione sia della serotonina sia della norepinefrina a tutte le dosi, a differenza di venlafaxina
- Effetti noradrenergici:
- La più noradrenergica tra tutti gli SNRI
- Potenziale efficacia nell’alleviare il cluster sintomatologico della fatica nel disturbo depressivo maggiore (DDM), sebbene siano necessarie ulteriori ricerche [3].
- Migliori esiti funzionali nei pazienti con bassa energia al basale [4].
- I pazienti di sesso maschile possono presentare un maggiore miglioramento nelle attività lavorative e nei sintomi somatici, mentre le donne più giovani mostrano miglioramenti nel rallentamento psicomotorio e nei sintomi somatici [5].
- Ll levomilnacipran non presenta interazioni significative con i recettori muscarinici, istaminergici o con i canali ionici [6].
Farmacocinetica
Metabolismo
-
Metabolizzata principalmente tramite CYP3A4.
-
Contributo minore da parte di CYP2C8, 2C19, 2D6 e 2J2.
-
Interazioni farmacologiche:
- Controindicata con i MAOI.
- Attendere 14 giorni dopo la sospensione del MAOI prima di iniziare ll levomilnacipran.
- Attendere 7 giorni dopo la sospensione del levomilnacipran prima di iniziare un MAOI.
- I livelli di levomilnacipran possono aumentare in presenza di:
- Inibitori potenti del CYP3A4 (es. ketoconazolo)
- La dose massima non deve superare 80 mg/die [6].
- Alcol
- Le proprietà a rilascio prolungato del levomilnacipran vengono alterate dall’alcol, con rischio di rilascio rapido del farmaco. L’uso concomitante deve essere evitato [6].
- Controindicata con i MAOI.
Emivita
- L’emivita del levomilnacipran è di circa 12 ore.
Forme farmaceutiche
- Capsule:
- 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg.
- Fetzima.
- Capsule (confezione per titolazione):
- 20 mg & 40 mg.
- Fetzima Titration.
- Considerazioni sulla formulazione:
- Ll levomilnacipran è disponibile esclusivamente in capsule a rilascio prolungato.
- Le capsule a rilascio prolungato devono essere assunte una volta al giorno, con o senza cibo.
- Le capsule devono essere deglutite intere, senza aprirle, schiacciarle o masticarle.
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore
- Opzione terapeutica di prima linea per la depressione maggiore [7]
- Non sono disponibili confronti diretti con altri antidepressivi. L’efficacia è comparabile a quella di altri antidepressivi di seconda generazione nelle meta-analisi in rete [8].
- Può risultare particolarmente efficace nei pazienti con affaticamento e ridotta energia, grazie alla sua maggiore potenza noradrenergica rispetto ad altri SNRI.
- Posologia:
- Iniziale: 20 mg una volta al giorno per 2 giorni
- Aumentare a 40 mg una volta al giorno
- La dose può essere aumentata di 40 mg a intervalli di 2 o più giorni
- Dose target: 40-120 mg una volta al giorno
- Dose massima: 120 mg una volta al giorno
Usi off-label
- Gli usi off-label del levomilnacipran si basano principalmente su inferenze relative al meccanismo d’azione in quanto SNRI, con dati clinici diretti limitati.
Fibromialgia
- Non approvata dalla FDA per il trattamento della fibromialgia, nonostante il composto capostipite milnacipran disponga di questa indicazione [6].
Disturbi d’ansia
- Dati limitati disponibili per l’utilizzo nei disturbi d’ansia.
- Migliora l’ansia correlata alla depressione negli studi clinici [9].
- Non sono stati condotti studi clinici che abbiano valutato specificamente il levomilnacipran nei disturbi d’ansia.
Sintomi vasomotori della menopausa
- Dati limitati disponibili; altri SNRI (venlafaxina,
desvenlafaxina)
dispongono di un’evidenza più solida per questa indicazione [10].
Neuropatia periferica diabetica
- Evidenze limitate disponibili; la duloxetina
ha l’approvazione FDA e una base di evidenze più solida per questa indicazione [11].
Dolore muscoloscheletrico cronico
- Evidenze limitate disponibili; la duloxetina ha
l’approvazione FDA e una base di evidenze più solida per questa indicazione [12].
Effetti collaterali
Effetti collaterali più comuni
Gastrointestinali
- Nausea (incidenza 17 %, effetto avverso più comune) [6]
- Principale causa di interruzione del trattamento (1,5 %)
- Meno comune rispetto alla venlafaxina
- Più intensa nelle fasi iniziali del trattamento
- Richiede una titolazione lenta per favorire lo sviluppo della tolleranza
- Secchezza delle fauci (incidenza 10 %)
- Stipsi (incidenza 9 %)
- Vomito (incidenza 5 %)
- Riduzione dell’appetito (incidenza 3 %)
Altri effetti collaterali comuni
- Effetti cardiovascolari
- Tachicardia (incidenza 6 %) [6]
- Aumento della pressione arteriosa
- Sebbene il levomilnacipran possa causare aumenti della pressione arteriosa, l’ipertensione è
poco comune (1,8 % vs 1,2 % con placebo) [21].- Il 10,4 % dei pazienti è passato da una pressione normale/pre-ipertensiva a ipertensione di stadio
I/II (vs 7,1 % con placebo)
- Il 10,4 % dei pazienti è passato da una pressione normale/pre-ipertensiva a ipertensione di stadio
- Monitorare la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca al basale e per tutta la durata del trattamento.
- Sospendere il levomilnacipran in caso di ipertensione sostenuta.
- Sebbene il levomilnacipran possa causare aumenti della pressione arteriosa, l’ipertensione è
- Ipotensione ortostatica: 11,6 % (vs 9,7 % con placebo)
- Esitazione minzionale (incidenza 4-6 %) [21]
- Rischio dose-dipendente. Più elevato nei pazienti predisposti a disturbi urinari ostruttivi.
- Informare i pazienti di segnalare qualsiasi difficoltà nella minzione.
- In caso di comparsa dei sintomi, valutare la sospensione del levomilnacipran o la riduzione della dose.
- Disfunzione sessuale indotta da antidepressivi [21]
- Dose-dipendente.
- Più comune nel sesso maschile.
- Disfunzione erettile (incidenza 6-10 %)
- Disturbo dell’eiaculazione (incidenza 5 %)
- Dolore testicolare (incidenza 4 %)
- L’incidenza è stata <2 % nelle pazienti di sesso femminile [6].
- Graduatoria di rischio: SSRI e venlafaxina > triciclici > altri
SNRI [22] - Valutare la riduzione della dose o il passaggio a un antidepressivo con un
rischio inferiore di disfunzione sessuale, come il bupropione o la mirtazapina.
- Sudorazione (incidenza 9 %)
- Sindrome da sospensione
- Incidenza maggiore a dosaggi più elevati, verosimilmente correlata agli effetti noradrenergici.
- Gli SNRI, la paroxetina e la mirtazapina presentano il rischio più elevato tra gli antidepressivi [25].
- Ridurre gradualmente la dose nell’arco di due-quattro settimane per minimizzare gli eventi avversi da sospensione [26].
- Vertigini (incidenza 8 %)
- Insonnia (incidenza 5 %)
- Meno frequente rispetto ad altri SNRI
Effetti collaterali gravi
- Sindrome serotoninergica
- Il rischio aumenta con i MAOI e altri farmaci serotoninergici.
- È stato segnalato un rischio potenzialmente letale con gli SNRI da soli o in combinazione con farmaci serotoninergici/MAOI; monitorare le alterazioni dello stato mentale, l’instabilità autonomica, l’iperriflessia e i sintomi gastrointestinali.
- Evitare il triptofano e utilizzare i triptani con estrema cautela [6].
- Effetti oculari
- Sono stati segnalati casi di glaucoma acuto ad angolo chiuso [27]
- Rischio più elevato nelle donne di età >50 anni, nei soggetti asiatici/Inuit, in presenza di ipermetropia o familiarità positiva.
- Il meccanismo è verosimilmente legato agli effetti serotoninergici/adrenergici sulla pupilla e sulla pressione intraoculare
[28]
- Rischio emorragico
- Il rischio assoluto rimane basso nella maggior parte dei pazienti, ma risulta significativamente aumentato in combinazione con FANS, agenti antiaggreganti o anticoagulanti [29].
- La qualità delle evidenze rimane bassa, in assenza di studi randomizzati e in presenza di potenziali fattori di confondimento legati alla depressione.
- Monitorare attentamente nei primi mesi di terapia combinata antidepressivo-anticoagulante, in particolare nei pazienti con anamnesi di emorragia intracranica o gastrointestinale [30].
- Il rischio assoluto rimane basso nella maggior parte dei pazienti, ma risulta significativamente aumentato in combinazione con FANS, agenti antiaggreganti o anticoagulanti [29].
- Iponatriemia
- Non sono stati segnalati casi di iponatriemia con il levomilnacipran negli studi clinici, tuttavia gli SNRI possono causare iponatriemia correlata a SIADH [6].
- Graduatoria di rischio [31]:
- MAOI > SNRI > SSRI > TCA > mirtazapina
- Particolare cautela nei pazienti anziani, in quelli in terapia con diuretici o comunque in stato di deplezione volemica.
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Non sono disponibili dati sugli esiti della gravidanza nell’essere umano con
levomilnacipran. - Il levomilnacipran non ha aumentato l’incidenza di malformazioni congenite nei ratti
(fino a 8 volte la dose umana) o nei conigli (16 volte la dose umana) [6]. - L’uso di antidepressivi in gravidanza è stato associato a un aumento del 32 % del rischio di emorragia post-partum (RR = 1,32, IC 95 %: 1,17–1,48)
[32].- Gli SNRI presentano un rischio maggiore rispetto agli SSRI (RR 1,62, IC 95 % 1,41-1,85)
Allattamento
- Non esistono dati specifici sul passaggio del levomilnacipran nel latte materno.
- Evidenze derivate dalla milnacipran (composto capostipite):
- Bassi livelli nel latte (dose relativa per il lattante pari al 2,8 % della dose materna)
- Suggerisce un’esposizione minima nel lattante
- I lattanti allattati al seno devono essere monitorati per:
- Sedazione
- Difficoltà nell’alimentazione
- Adeguatezza dell’incremento ponderale
- Nelle pazienti in allattamento non precedentemente trattate con antidepressivi, sono generalmente preferiti farmaci diversi dagli SNRI [33].
Insufficienza epatica
- Il levomilnacipran è soggetto a una minima eliminazione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica, indipendentemente dalla gravità (punteggi Child-Pugh 1-13) [6].
Insufficienza renale
- CrCl ≥60 mL/minuto:
- Nessun aggiustamento della dose necessario
- CrCl da 30 a 59 mL/minuto:
- Dose massima: 80 mg
- CrCl da 15 a 29 mL/minuto:
- Dose massima: 40 mg
- Insufficienza renale terminale (ESRD):
- L’uso non è raccomandato
Anziani
- Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età per il levomilnacipran, nonostante i pazienti anziani (>65 anni) mostrino un’esposizione modestamente aumentata rispetto agli adulti più giovani [6].
- I clinici devono monitorare i pazienti anziani per l’eventuale insorgenza di iponatriemia, un rischio noto associato agli SNRI e agli SSRI.
Nomi commerciali
* USA: Fetzima, Fetzima Titration – Canada: Fetzima – Altri
paesi/regioni: Cipran, Levomil, Fetzima.
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