Guida alla desvenlafaxina: farmacologia, indicazioni, linee guida sul dosaggio ed effetti avversi

In sintesi

La desvenlafaxina raggiunge la stessa efficacia antidepressiva della venlafaxina, offrendo al contempo un regime posologico più semplice e interazioni farmacologiche minime. A differenza della venlafaxina, la desvenlafaxina non ha dimostrato efficacia per l’ansia e il dolore. Si preferisce la desvenlafaxina quando è necessaria una posologia più agevole o in presenza di preoccupazioni relative alle interazioni farmacologiche. La venlafaxina rimane la scelta preferenziale nei casi che richiedono una dose flessibile o un trattamento che vada oltre la depressione.

• Confronto con la venlafaxina
  • Posologia semplificata: 50 mg/die, dose iniziale e dose target.
  • Profilo di tollerabilità favorevole: minori tassi di interruzione, rischio ridotto di disfunzione sessuale e minore rischio di interazioni farmacologiche ^[1].
  • Minore versatilità: approvata dalla FDA esclusivamente per il disturbo depressivo maggiore (DDM), rispetto alle molteplici indicazioni della venlafaxina.

Farmacodinamica e meccanismo d’azione

• Potente e selettiva inibizione della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), mediante blocco del SERT e del NET.
• Rispetto alla venlafaxina, la desvenlafaxina esercita effetti noradrenergici più potenti ^[2].
• Bloccando il NET, la desvenlafaxina aumenta i livelli di dopamina prefrontale, suggerendo potenziali benefici nella disfunzione cognitiva associata al DDM.
  • Sebbene il meccanismo sia plausibile, le prove cliniche a favore di un miglioramento cognitivo rimangono preliminari ^[3].

Farmacocinetica

Metabolismo

• Metabolizzata prevalentemente attraverso coniugazione.
• Coinvolgimento minimo del sistema CYP450.
  • Solo una lieve ossidazione avviene tramite CYP3A4.
  • Il CYP2D6 non metabolizza in modo significativo la desvenlafaxina.
• Nessuna interazione clinicamente significativa con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP ^[4].
• Opzione preferenziale per:
  • Pazienti a rischio di interazioni farmacologiche.
  • Pazienti con polimorfismi genetici che influenzano l’attività del CYP2D6 ^[2].
• Interazioni farmacologiche:
  • Controindicata con i MAOI.
  • Usare cautela in associazione con agenti serotoninergici (SNRI, SSRI, TCA, triptani,
    buspirone, amfetamine, Hypericum perforatum) per il rischio di sindrome serotoninergica.

Emivita

• Circa 11 ore, prolungata in caso di insufficienza renale ed epatica.
  • Un’emivita più lunga rispetto alla venlafaxina (5 ore) contribuisce a un minor rischio di sindrome da sospensione ^[5].

Forme farmaceutiche

• A rilascio prolungato:
  • Compresse:
    • 25 mg, 50 mg, 100 mg.
    • Generico, Pristiq.
• Considerazioni sulla formulazione:
  • Sul mercato statunitense è attualmente disponibile solo la forma di sale succinato. Khedezla (forma base) è stata ritirata dal commercio.
  • La compressa da 25 mg è destinata principalmente alla riduzione graduale della dose in fase di sospensione del trattamento.
  • Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte una volta al giorno, con o senza cibo.
  • Le compresse di desvenlafaxina ER non devono essere spezzate, schiacciate o masticate, in quanto ciò comprometterebbe il meccanismo di rilascio prolungato ^[4].

Indicazioni

Indicazioni approvate dalla FDA

Disturbo depressivo maggiore

• Le linee guida attuali supportano la desvenlafaxina come trattamento di prima linea per il disturbo depressivo maggiore (DDM) ^[6].
• La desvenlafaxina può essere particolarmente efficace negli adulti più anziani (>65 anni) o nei pazienti con sintomi fisici più marcati della depressione ^[6].
• È stato proposto che gli SNRI siano particolarmente efficaci nel trattamento dell’anedonia e dell’ottundimento emotivo nel DDM. Ciò potrebbe essere correlato al loro effetto noradrenergico ^[7].
• Posologia:
  • Dose iniziale: 50 mg/die, con o senza cibo.
  • Per la maggior parte dei pazienti: 50 mg/die.
  • Dose target: 50 mg/die
  • Dose massima raccomandata: 100 mg/die per i pazienti che non rispondono dopo 6 settimane (o 7 giorni in situazioni clinicamente urgenti).
  • Dosi più elevate (>50 mg) non mostrano benefici aggiuntivi, ma aumentano gli effetti collaterali, determinando un maggior numero di interruzioni del trattamento ^[8].

Usi off-label

Disturbo d’ansia generalizzata (GAD)

• Gli SSRI (escitalopram, paroxetina) e alcuni SNRI selezionati (duloxetina, venlafaxina) rappresentano le opzioni di prima linea ^[9].
• Nonostante appartenga alla classe degli SNRI, la desvenlafaxina dispone di prove limitate per il GAD ^[10,11].

Disturbo d’ansia sociale

• La desvenlafaxina non ha mostrato differenze rispetto al placebo in uno studio, mentre la venlafaxina è considerata un farmaco di prima linea per il trattamento del disturbo d’ansia sociale ^[9].

Disturbo di panico

• La desvenlafaxina dispone di evidenze minime: un solo studio retrospettivo su cartelle cliniche ^[12].
• Gli SSRI e la venlafaxina sono considerati farmaci di prima linea secondo le linee guida di pratica clinica ^[9].

Disturbo da stress post-traumatico (DPTS)

• Le prove disponibili sono insufficienti per raccomandare o sconsigliare
  la desvenlafaxina nel trattamento del DPTS ^[13].
• Le linee guida cliniche VA/DoD raccomandano la paroxetina,
  la sertralina e la venlafaxina ^[14].

Disturbo disforico
premestruale (DDPM)

• La desvenlafaxina non dispone di ricerche specifiche, sebbene la venlafaxina
  abbia dimostrato efficacia ^[15,16].
• Le linee guida britanniche privilegiano due SSRI per il DDPM (fluoxetina,
  sertralina), con evidenze a favore della somministrazione continua rispetto
  a quella in fase luteale ^[17,18].

Fibromialgia

• La desvenlafaxina non è un trattamento raccomandato per la fibromialgia;
  le linee guida prediligono altri agenti quali la duloxetina e il pregabalin ^[19].

Sintomi vasomotori
della menopausa

• La desvenlafaxina può rappresentare un’opzione nelle pazienti che non
  possono o non desiderano assumere estrogeni. Tuttavia, è associata a tassi
  più elevati di eventi avversi e di interruzione del trattamento ^[20,21].
• Posologia: inizio con 50 mg una volta al giorno, con incrementi fino
  a una dose target di 100 mg al giorno ^[22].

Effetti collaterali

Effetti collaterali più comuni

Gastrointestinali

• Nausea
  • Meno frequente rispetto alla venlafaxina ^[23].
  • Rassicurare il paziente che non è pericolosa e che tende a migliorare
    nel tempo.
  • Consigliare l’assunzione di zenzero in qualche forma per attenuare
    la nausea ^[24].
  • Iniziare con una dose ridotta, pari alla metà di quella prevista.
• Altri effetti gastrointestinali:
  • Secchezza delle fauci.
  • Stipsi.
  • Riduzione dell’appetito/anoressia.

Altri effetti collaterali

• Sudorazione eccessiva indotta da antidepressivi (ADIES)
  • Incidenza: 10 % alla dose di 50 mg ^[4].
  • La riduzione della dose non è generalmente praticabile con la desvenlafaxina, poiché 50 mg rappresentano già la dose terapeutica standard.
  • Si raccomanda di valutare il passaggio a un SSRI ^[25].
  • Terazosina e ossibutinina hanno dimostrato efficacia nella riduzione dell’ADIES ^[26,27].
• Sonno e vigilanza
  • Insonnia (9-12 %). Meno frequente rispetto alla venlafaxina alle varie dosi ^[28].
  • Sonnolenza (9 %) ^[4].
• Capogiri (10-13 %)
• Disfunzione sessuale
  • Graduatoria del rischio: SSRI e venlafaxina > triciclici > altri SNRI ^[29].
  • La desvenlafaxina presenta tassi di disfunzione sessuale inferiori rispetto a SSRI/venlafaxina, probabilmente in ragione del suo peculiare profilo farmacodinamico ^[30].
• Sindrome da sospensione
  • Incidenza aumentata a dosi più elevate, possibilmente correlata agli effetti noradrenergici.
  • Gli SNRI, la paroxetina e la mirtazapina presentano il rischio più elevato tra gli antidepressivi ^[31].
  • Disponibile la dose da 25 mg per la riduzione scalare
• Cefalea
• Nervosismo
• Effetti lipidici
  • Gli studi clinici evidenziano lievi aumenti del colesterolo, delle LDL e dei trigliceridi, generalmente privi di rilevanza clinica alle dosi standard ^[28,32].

Effetti collaterali gravi

• Ipertensione dose-correlata
  • Tassi di ipertensione relativamente bassi, pari all’1,9-2,4 % nell’intero range di dosaggio ^[33].
    • A titolo di confronto, la venlafaxina causa ipertensione nel 10-15 % (formulazione a rilascio immediato) e nel 6 % (formulazione a rilascio prolungato) dei pazienti ^[34].
  • Quando pazienti normotesi sviluppano ipertensione in corso di terapia con SNRI, non sospendere immediatamente il farmaco. Occorre prima valutare altri fattori contribuenti ^[28].
• Iponatriemia
  • Graduatoria del rischio ^[35]:
    • MAOI > SNRI > SSRI > TCA >
      Mirtazapina
  • Per i pazienti predisposti all’iponatriemia:
    • La mirtazapina dovrebbe essere considerata l’antidepressivo di prima scelta.
    • Gli SNRI devono essere prescritti con maggiore cautela rispetto agli SSRI.
  • Rischio più elevato: anziani, in particolare donne in terapia con diuretici.
  • Monitorare la sodiemia nei pazienti ad alto rischio.
• Sindrome serotoninergica
  • Il rischio aumenta in associazione con altri farmaci serotoninergici.
• Rischio emorragico
  • Aumentato in associazione con aspirina, FANS e anticoagulanti ^[4].
  • Monitorare il paziente qualora la combinazione sia necessaria.

Uso in popolazioni speciali

Gravidanza

• Sicurezza nel primo trimestre:
  • Nessun aumento del rischio di malformazioni su 3.186 gravidanze ^[36]
• Rischi per la salute materna:
  • L’uso di SNRI nell’ultimo mese prima del parto è stato associato a un aumento fino a 2 volte del rischio di emorragia postpartum, sebbene non si possa escludere un confondimento residuo ^[37,38].
  • Le complicanze ipertensive si manifestano prevalentemente dopo la 20ª settimana ^[39].
• Effetti neonatali:
  • Rischio di ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) aumentato di 1,83 volte, con un caso ogni 1.000 esposizioni ^[40].
  • Complicanze transitorie quali la scarsa adattabilità neonatale sono state segnalate in seguito all’esposizione nel terzo trimestre ^[41].

Allattamento

• Generalmente sicura: esposizione infantile bassa (6,8 % della dose materna) ^[42].
• Può ridurre i tassi di avvio dell’allattamento al seno ^[43].
• Rari casi segnalati di iperprolattinemia/galattorrea ^[44].

Insufficienza epatica

• La desvenlafaxina non richiede aggiustamenti della dose in caso di insufficienza epatica.
• Dose massima di 100 mg/die in caso di insufficienza moderata/grave (Child-Pugh 7-15).
• Il suo metabolismo avviene indipendentemente dalla funzionalità epatica.
  • Ciò la distingue dalla venlafaxina e dalla duloxetina, per le quali sono previste restrizioni di dosaggio in presenza di compromissione epatica ^[45].

Insufficienza renale

• Lieve (CLcr 60–89 mL/min):
  • Nessun aggiustamento necessario.
• Moderata (CLcr 30–59 mL/min):
  • Dose massima 50 mg/die.
• Grave (CLcr <30 mL/min) o ESRD: dose massima 25 mg/die o 50 mg a giorni alterni.
• Il declino renale correlato all’età, di per sé, non richiede aggiustamenti della dose ^[45].

Anziani

• Non è generalmente necessario alcun aggiustamento della dose.

Nomi commerciali

• US: Pristiq
• Canada: Pristiq
• Altri paesi/regioni: Alfaxin, Andes, Bedremine, Butran, Calmax,
  Dalilah, Datizine, Davlex, Deller, D-fax, D-flaxene, Disin, Drosix, Dt
  xt, Dvpex, Elifor, Elifore, Enzude, Exlov, Exsira, Fapris, Faxidepres,
  Hapytab, Imense, Indefa, Irsyn, Ixium, Lafaxine, Lafaxtor, Lornox, Mdd,
  Mistic, Neo moor, Nevola, Newven, Nexvenla, Oraxine, Prenexa, Prestiq,
  Prismaven, Pristimood, Pristiq, Qrist, Resvelare, Rielafix, Rytmise,
  Scotiq, Seristiq, Sigven, Siclot, Styma, Vaxoban, Velasar, Veldex,
  Vellana, Vendep, Vendexla, Venadex, Vencontrol, Venlatrope, Venlife,
  Venlite, Venpower, Vensol, Ventab, Venz, Zodel, Zyven

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