In sintesi
Gepirone è il primo agonista selettivo del 5-HT1A approvato dalla FDA per il trattamento del disturbo depressivo maggiore negli adulti. Le sue caratteristiche distintive in termini di tollerabilità sono la disfunzione sessuale a livello del placebo e la neutralità ponderale. Gli aspetti da considerare sono il monitoraggio ECG per il prolungamento del QTc, una stretta prescrizione alimentare e la controindicazione con i forti inibitori del CYP3A4. L’efficacia è modesta ed è stata oggetto di contestazione presso la FDA prima dell’approvazione [1].
- Quando considerare gepirone:
- Gepirone ha un ruolo limitato; è da considerare principalmente come alternativa dopo il fallimento o l’intolleranza a SSRI/SNRI [2,3]
- Il bupropione è il comparatore non serotoninergico più vicino (anch’esso a neutralità ponderale, privo di effetti collaterali sessuali)
- In generale, preferire il bupropione, data la sua base di evidenze più ampia e la gestione logistica più semplice
- Gepirone rappresenta un’opzione quando il bupropione è controindicato, non tollerato o ha fallito
- Disfunzione sessuale emergente dal trattamento con SSRI o SNRI, quando si preferisce lo switch all’augmentation
- Aumento di peso con antidepressivi precedenti, o pazienti con fattori di rischio metabolici [3]
- Quando il bupropione è controindicato, non tollerato o ha fallito
- Disturbo depressivo maggiore con caratteristiche ansiose prominenti, segnale debole (solo analisi per sottogruppi) [6]
- Valutare rispetto al carico ECG/alimentare/CYP3A4 e alle opzioni standard (SSRI/SNRI ± augmentation)
- Gepirone ha un ruolo limitato; è da considerare principalmente come alternativa dopo il fallimento o l’intolleranza a SSRI/SNRI [2,3]
- Considerare alternative quando:
- QTc basale > 450 msec, sindrome del QT lungo congenita, o terapia concomitante con farmaci che prolungano il QT [2,7]
- Forti inibitori del CYP3A4 concomitanti (es. ketoconazolo, claritromicina, ritonavir): controindicati
- Grave compromissione epatica, Child-Pugh C: controindicato
- Pazienti impossibilitati ad assumere il farmaco con il cibo alla stessa ora ogni giorno [2,7]
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
- Gepirone è un’azapirona, strutturalmente correlata al buspirone ma con maggiore selettività per il recettore 5-HT1A [2,7]
- Meccanismo primario: agonismo selettivo del recettore 5-HT1A
- Agonista parziale con attività location-dependent:
- Autorecettori 5-HT1A presinapitci (somatodendritici, nuclei del rafe dorsale e mediano): agonista pieno
- Eterocettori 5-HT1A postsinaptici (ippocampo, neocorteccia, setto, amigdala, ipotalamo): agonista parziale
- L’effetto di gepirone sulla trasmissione serotoninergica è tempo-dipendente, rispecchiando il modello di insorgenza ritardata applicabile in senso lato agli antidepressivi monoaminergici [2,9]
- Somministrazione acuta: l’agonismo pieno sugli autorecettori sopprime transitoriamente l’attività dei neuroni serotoninergici del rafe dorsale e riduce il rilascio di 5-HT nelle aree di proiezione
- Somministrazione cronica (≈2–4 settimane): gli autorecettori somatodendritici si desensibilizzano e si downregolano, eliminando il «freno» del feedback negativo sui neuroni serotoninergici, con conseguente aumento sostenuto del rilascio di 5-HT nelle proiezioni cortico-limbiche
- Implicazioni cliniche:
- Effetti antidepressivi e ansiolitici senza la stimolazione serotoninergica ampia degli SSRI/SNRI [2,3]
- Il targeting selettivo del 5-HT1A evita l’attivazione dei recettori 5-HT2 e 5-HT3, spiegando i tassi inferiori di persistenza della nausea, disfunzione sessuale e ottundimento emotivo rispetto agli SSRI [2,4]
- Confronto con buspirone e altre azapirone [2]
- Buspirone:
- Agonismo parziale del 5-HT1A a livello sia pre- che postsinaptico + moderata affinità per D2
- Attività antidepressiva più limitata; approvato dalla FDA solo per l’ansia
- Tandospirone:
- Agonismo parziale del 5-HT1A simile + emivita breve
- Disponibile principalmente in Giappone/Cina per ansia e depressione
- Perospirone:
- Agonismo parziale del 5-HT1A + potente antagonismo D2 e 5-HT2A
- Profilo da antipsicotico atipico
- Buspirone:
- Metaboliti attivi
- 3′-OH-gepirone:
- 1-PP (1-(2-pirimidinil)-piperazina):
- Antagonista del recettore α2-adrenergico; condiviso con il buspirone [7]
- Aumenta l’attività dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus e disinibisce il rilascio di 5-HT a livello dei terminali [2,3]
- Può contribuire all’attivazione noradrenergica e agli effetti avversi di tipo stimolante (es. agitazione, palpitazioni)
Farmacocinetica e interazioni farmacologiche
Metabolismo
- Gepirone è ampiamente metabolizzato a livello epatico, principalmente dal CYP3A4 [7,10]
- Contributo minore da parte del CYP2D6
- Entrambi i principali metaboliti attivi (3′-OH-gepirone e 1-PP) circolano a concentrazioni plasmatiche superiori rispetto al farmaco progenitore
- Gepirone non è un inibitore o induttore clinicamente significativo degli enzimi del citocromo o dei principali trasportatori di farmaci [7]
- È improbabile che la somministrazione cronica alteri il metabolismo di altri farmaci CYP-dipendenti
Effetto del cibo: considerazioni sulla biodisponibilità
- Gepirone deve essere assunto con il cibo alla stessa ora ogni giorno per
mantenere concentrazioni plasmatiche stabili ed evitare la variabilità picco–valle
[7] - L’esposizione aumenta significativamente con il cibo, in maniera
dipendente dalla quantità di grassi ingeriti [3,7,11]
Emivita
- Emivita terminale: ~5 ore per il gepirone immodificato; ~5,8 ore per il metabolita 1-PP [2,7]
- Farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi approvato
Interazioni farmacologiche
Interazioni farmacocinetiche
- Livelli di gepirone marcatamente aumentati da:
- Inibitori potenti del CYP3A4
- Inibitori moderati del CYP3A4
- Succo di pompelmo
- Informare specificamente i pazienti di evitare il pompelmo e il succo di pompelmo; i pazienti spesso non lo considerano un «farmaco»
- Inibisce il CYP3A4 intestinale con un’entità altamente variabile, rendendo non praticabile un aggiustamento posologico standardizzato
- Livelli di gepirone marcatamente ridotti da:
- Induttori potenti del CYP3A4 [2,7]
- Evitare; l’aumento della dose non è in grado di compensare adeguatamente
- Sostituire l’induttore o scegliere un antidepressivo alternativo
- Esempi: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital,
Erba di San Giovanni, enzalutamide, mitotano - Rifampicina 600 mg/die ha ridotto la Cmax del gepirone di ~20× e l’AUC di ~29×, rendendo l’esposizione essenzialmente subterapeutica [7]
- Induttori moderati del CYP3A4
- Monitorare la perdita di efficacia antidepressiva; valutare un farmaco alternativo in caso di ricomparsa dei sintomi
- Esempi: efavirenz, etravirina, modafinil
- Induttori potenti del CYP3A4 [2,7]
- Effetti del gepirone su altri farmaci:
- Il gepirone non è un inibitore né un induttore del CYP alle esposizioni cliniche
[7] - Warfarin:
- Nessuna variazione significativa dell’INR, dei valori di protrombina o della farmacocinetica del warfarin in caso di co-somministrazione con gepirone
- Il gepirone può essere combinato in sicurezza con il warfarin dal punto di vista farmacocinetico, sebbene le considerazioni relative al QT rimangano comunque applicabili [7]
- Il gepirone non è un inibitore né un induttore del CYP alle esposizioni cliniche
Interazioni farmacodinamiche
- Inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI) [2,7]
- Controindicati; rischio di sindrome serotoninergica e crisi ipertensiva.
- Attendere 14 giorni di washout tra la sospensione di un MAOI e l’inizio del gepirone, e tra la sospensione del gepirone e l’inizio di un MAOI
- Ricordare che il blu di metilene per via endovenosa è un MAOI spesso trascurato
- Linezolid: secondo la scheda tecnica FDA, la co-somministrazione è controindicata
[13–16]
- Altri farmaci serotoninergici
- Aumentato rischio di sindrome serotoninergica; monitorare attentamente [7]
- Esempi: SSRI, SNRI, TCA, triptani, fentanil, litio, tramadolo,
triptofano, Erba di San Giovanni
- Farmaci che prolungano il QT — cautela; intensificare il monitoraggio ECG [7]
- Usare cautela e monitorare l’ECG con maggiore frequenza
- Correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesemia prima di iniziare il gepirone, in particolare nei pazienti in terapia con diuretici o glucocorticoidi o con anamnesi di disturbi elettrolitici [7]
Forme farmaceutiche
- Compresse a rilascio prolungato:
- 18,2 mg (rosa), 36,3 mg (bianco sporco), 54,5 mg (giallo), 72,6 mg
(rosso-marrone) - Ogni compressa contiene gepirone equivalente a 20, 40, 60 o 80 mg di gepirone HCl
- Exxua (disponibile anche come Exxua Titration Pack)
- Non disponibile in formulazione generica
- 18,2 mg (rosa), 36,3 mg (bianco sporco), 54,5 mg (giallo), 72,6 mg
- Considerazioni sulla formulazione:
- Assumere con il cibo approssimativamente alla stessa ora ogni giorno per garantire un assorbimento adeguato e costante [7]
- Deglutire intera — non dividere, frantumare o masticare (matrice a rilascio prolungato)
- L’Exxua Titration Pack è un kit di avvio contenente le compresse da 18,2 mg, 36,3 mg e 54,5 mg in un unico blister a schema calendario, per facilitare la titolazione standard di 14 giorni
- Il succo di pompelmo deve essere evitato in quanto inibisce il CYP3A4 e può aumentare significativamente i livelli di gepirone
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore
(DDM)
- La gepirone a rilascio prolungato è approvata dalla FDA per il trattamento del DDM
negli adulti [7] - L’approvazione è giunta soltanto al termine di un percorso controverso durato tre decenni [1,2]
- Il segnale di efficacia è debole:
- Solo 2 dei 13 trial sono risultati positivi (3 erano statisticamente
inferiori a fluoxetina o paroxetina) - Differenza gepirone–placebo nel dato aggregato: −0,48 punti alla HAMD-17 (non
significativa) — rispetto a ~2,5 punti per altri 18 antidepressivi in una meta-analisi FDA [1]
- Solo 2 dei 13 trial sono risultati positivi (3 erano statisticamente
- Rifiutata quattro volte (1999–2007); nel 2015 una commissione consultiva della FDA ha poi
votato 9–4 che l’efficacia non era dimostrata. - A garantire in ultima analisi l’approvazione fu un processo di risoluzione delle controversie
promosso dallo sponsor: i dirigenti senior della FDA hanno prevalso sia sul team di revisione
originale sia sulla commissione consultiva, accogliendo l’argomentazione dello sponsor secondo
cui i 2 trial positivi soddisfacevano il requisito legale di «prove sostanziali». - La questione dell’efficacia fu di fatto definita nel 2016 [1]
- L’attesa fino al settembre 2023 rifletteva poi l’aggiunta di requisiti relativi alla
sicurezza (QT, potenziale d’abuso, disfunzione sessuale), non preoccupazioni legate
all’efficacia [1]
- Il segnale di efficacia è debole:
- Posizionamento clinico
- Va considerato principalmente come un agente di nicchia, non come un antidepressivo
di prima linea: il segnale di efficacia è modesto e i requisiti relativi all’ECG, all’assunzione
con il cibo e alle interazioni con il CYP3A4 comportano un onere gestionale aggiuntivo [2,7] - Le principali linee guida per il DDM non forniscono ancora un posizionamento formale
per la gepirone - L’opzione più ragionevole è il suo impiego come trattamento di seconda linea dopo mancata
risposta o intolleranza a SSRI/SNRI, in particolare nelle seguenti situazioni [3]:- La disfunzione sessuale ha limitato la terapia precedente e bupropione o
mirtazapina non sono indicati - La neutralità ponderale è prioritaria (nessun aumento di peso clinicamente
significativo rispetto al placebo nei trial registrativi) [3,7] - I sintomi d’ansia in comorbilità sono prominenti (si veda la sezione Usi off-label
ed emergenti di seguito) [2,6]
- La disfunzione sessuale ha limitato la terapia precedente e bupropione o
- Preferire alternative in presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori:
- Fattori di rischio cardiaco o preoccupazioni relative al QTc
- Alterazioni elettrolitiche
- Interazioni con forti inibitori del CYP3A4 non evitabili
- Grave compromissione epatica
- Assunzione di cibo irregolare (la biodisponibilità della gepirone dipende
dall’assunzione con il cibo, per cui un’alimentazione irregolare determina
un’esposizione irregolare)
- Va considerato principalmente come un agente di nicchia, non come un antidepressivo
- Posologia [7]
- Prima del trattamento:
- Eseguire ECG basale e dosaggio degli elettroliti sierici
- Correggere eventuale ipokaliemia o ipomagnesiemia
- Non iniziare il trattamento se QTc >450 msec
- Dose iniziale: 18,2 mg una volta al giorno con il cibo
- Giorno 4: aumentare a 36,3 mg una volta al giorno
- Dopo il giorno 7: aumentare a 54,5 mg una volta al giorno
- Dopo il giorno 14: aumentare a 72,6 mg una volta al giorno (dose massima)
- Durante il trattamento: ripetere l’ECG ad ogni aumento di dose e periodicamente
in seguito; non aumentare la dose se QTc >450 msec
- Prima del trattamento:
- Avvertenze e limitazioni
- Richiede ECG basale e monitoraggio continuativo del QTc (non iniziare il trattamento
se QTc >450 msec) - Deve essere assunta con il cibo alla stessa ora ogni giorno; biodisponibilità ed
esposizione dipendono dall’assunzione con il cibo [7] - I forti inibitori del CYP3A4 sono controindicati; sono necessarie riduzioni della
dose con gli inibitori moderati e in caso di compromissione renale/epatica [3,7]
- Richiede ECG basale e monitoraggio continuativo del QTc (non iniziare il trattamento
Usi off-label ed emergenti
Disfunzione sessuale associata alla depressione
- A differenza degli SSRI, che tipicamente peggiorano la funzione sessuale,
la gepirone può migliorarla. - Ha migliorato il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo (HSDD) nelle donne
con depressione in tre RCT, con un beneficio che emergeva entro la settimana 2
e si manteneva fino alla settimana 8 [17] - Negli uomini, la funzione sessuale è migliorata anche in assenza di risposta
antidepressiva, suggerendo un effetto pro-sessuale almeno in parte indipendente
dall’azione antidepressiva [5] - Non approvata dalla FDA per il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo;
lo sviluppo in fase III per questa indicazione è stato discusso in letteratura,
ma non portato all’approvazione [2]
Disturbi d’ansia
- Non approvata dalla FDA per i disturbi d’ansia
- La formulazione IR ha mostrato segnali di attività ansiolitica in studi
precedenti sul disturbo d’ansia generalizzata [2]
- La formulazione IR ha mostrato segnali di attività ansiolitica in studi
- Un’analisi retrospettiva per sottogruppi dei trial sul DDM ha suggerito un
beneficio nel sottogruppo con depressione ansiosa, con un miglioramento
significativo del fattore ansia/somatizzazione della HAMD-17 [6] - Razionale meccanicistico plausibile: l’agonismo al 5-HT1A produce effetti
ansiolitici oltre che antidepressivi, coerentemente con il profilo ansiolitico
di buspirone nel disturbo d’ansia generalizzata [2,3] - Opzione ragionevole nei pazienti in cui i sintomi d’ansia hanno rappresentato
un ostacolo alla tollerabilità di SSRI/SNRI attivanti [2]
Effetti collaterali
La gepirone è generalmente ben tollerata per quanto riguarda il peso corporeo,
la funzione sessuale e la sedazione. Può causare capogiri in circa la metà dei
pazienti, rappresentando la principale causa di interruzione del trattamento.
La nausea è anch’essa comune, ma tipicamente lieve e autolimitante.
Il problema di sicurezza più rilevante è il prolungamento del QTc dose-dipendente,
che richiede monitoraggio ECG. [2,7]
Effetti collaterali più comuni
Neurologici/psichiatrici
- Vertigini (incidenza 49 %; placebo 10 %) [7]
- La reazione avversa più comune e la causa più frequente di interruzione del trattamento [3,7]
- Spesso descritte come senso di testa vuota, vertigini posturali o vertigini vere e proprie; compaiono tipicamente durante la titolazione e sono dose-dipendenti [2,7]
- Più comuni nei pazienti di sesso maschile e nei pazienti di età < 40 anni
[7] - Suggerimenti clinici: assumere il farmaco con il cibo alla stessa ora ogni giorno, raccomandare ai pazienti di alzarsi lentamente dalla posizione seduta o sdraiata e valutare un rallentamento della titolazione in caso di scarsa tollerabilità
- Cefalea (31 %; placebo 20 %) [7]
- Potrebbe non essere indicato nei pazienti con emicrania ricorrente [2]
- Insonnia (14 %; placebo 5 %) [7]
- Parestesia (4 %; placebo 1 %) [7]
- Agitazione, irrequietezza (3 %; placebo 0 %) [7]
- Letargia (2 %; placebo 0 %) [7]
Gastrointestinale
- Nausea (35 %; placebo 13 %) [7]
- Vomito (incidenza 7 %; placebo 4 %) [7]
- Dolore addominale (incidenza 7 %; placebo 3 %) [7]
- Dispepsia (incidenza 6 %; placebo 2 %) [7]
- Secchezza delle fauci (incidenza 8 %; placebo 5 %) [7]
- Diarrea (incidenza 10 %; placebo 9 %) [7]
- Tassi non significativamente diversi da quelli del placebo
- Stipsi (incidenza 4 %; placebo 3 %) [7]
- Aumento dell’appetito (incidenza 5 %; placebo 3 %) [7]
Cardiovascolare
- Palpitazioni (incidenza 4 %; placebo 0 %) e aumento della frequenza cardiaca (incidenza 2 %; placebo 0 %) [7]
- Di entità lieve; in genere non richiedono aggiustamento della dose in assenza di prolungamento del QTc
- Riflettono verosimilmente l’attività noradrenergica del metabolita 1-PP
- In un farmaco che prolunga il QTc, monitorare la comparsa di palpitazioni sintomatiche ed eseguire un ECG in caso di insorgenza di nuovi sintomi aritmici
- Sintomi ortostatici
Altri effetti collaterali comuni
- Infezioni delle vie respiratorie superiori (incidenza 8 %; placebo 7 %),
nasofaringite (4 %; placebo 3 %), congestione nasale (4 %; placebo 2 %)
[7] - Iperidrosi (incidenza 4 %; placebo 0 %) [7]
- Reazioni di ipersensibilità
- Negli studi clinici sono stati segnalati rash, prurito e orticaria
[7] - Sospendere il trattamento in caso di sospetta ipersensibilità
- Negli studi clinici sono stati segnalati rash, prurito e orticaria
Effetti collaterali gravi o rari
Prolungamento del QT
|
|||||
|
|
|
Soglie QTc secondo le informazioni prescrittive FDA di Exxua (gepirone ER), 2023. Controindicato in associazione a forti inibitori del CYP3A4 (aumento dell’esposizione di circa 5 volte). Le soglie si basano sulla correzione di Fridericia (QTcF).
-
La preoccupazione di sicurezza clinicamente più rilevante: il gepirone produce un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QTc e può precipitare torsioni di punta o altre aritmie potenzialmente letali [7]
-
Aumento medio del QTc ~16–18 msec a esposizioni ~2× la dose terapeutica massima raccomandata [7]
-
Controindicato nei pazienti con [7]
- QTc basale > 450 msec
- Sindrome del QT lungo congenita
- Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (che possono aumentare l’esposizione al gepirone di ~5 volte)
-
Monitoraggio obbligatorio [7]
- ECG basale prima dell’inizio della terapia; non avviare il trattamento se QTc > 450 msec
- Ripetere l’ECG ad ogni incremento posologico, poi periodicamente durante la fase di mantenimento
- Monitorare con maggiore frequenza in caso di farmaci concomitanti che prolungano il QT, nei pazienti che sviluppano QTc ≥ 450 msec, o in quelli a rischio significativo di torsioni di punta
- Non aumentare la dose se QTc > 450 msec in qualsiasi momento
-
Correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesemia prima dell’inizio della terapia, in particolare nei pazienti in trattamento con diuretici o glucocorticoidi [3,7]
Sindrome serotoninergica
- Rara in monoterapia; il rischio aumenta con le associazioni serotoninergiche [7]
- Controindicata con i MAOI, incluso il blu di metilene IV e nei 14 giorni successivi all’interruzione di un MAOI; non avviare un MAOI nei 14 giorni successivi alla sospensione del gepirone [7]
- Linezolid: secondo la scheda tecnica FDA, l’uso concomitante è controindicato [7]
- Usare con cautela e monitorare il paziente in caso di associazione con altri agenti serotoninergici (SSRI, SNRI, TCA, triptani, fentanil, litio, tramadolo, triptofano, iperico, buspirone)
- Consultare la guida alla sindrome serotoninergica per il riconoscimento e la gestione
Attivazione di mania o ipomania
- Effetto di classe; valutare la storia personale o familiare di disturbo bipolare prima dell’inizio della terapia [7]
Pensieri e comportamenti suicidari (avvertenza in riquadro)
- Secondo la scheda tecnica, aumentato rischio di ideazione e comportamento suicidario nei pazienti < 25 anni in trattamento con antidepressivi in generale [7]
- Monitorare attentamente durante l’avvio della terapia e le variazioni posologiche
Considerazioni sulla sospensione
- Il gepirone non è associato alla classica sindrome da sospensione degli SSRI/SNRI secondo la scheda tecnica FDA, e gli studi pivotali non hanno riportato un segnale di sintomi emergenti alla sospensione [2,7]
- I dati di sicurezza a lungo termine oltre ~1 anno sono limitati [2]
- Come per qualsiasi antidepressivo, una riduzione graduale è ragionevole ove possibile, al fine di valutare un eventuale peggioramento clinico
Considerazioni sulla tollerabilità
- Funzione sessuale:
- Profilo favorevole: effetti collaterali sessuali minimi; il gepirone può migliorare il desiderio sessuale nei pazienti depressi [4,5,17]
- Il gepirone ER è risultato equivalente al placebo per la frequenza degli effetti collaterali sessuali e della disfunzione sessuale emergente dal trattamento, e significativamente inferiore agli SSRI in un’analisi pooled di cinque RCT di fase 3 (n = 1.767) [4]
- In alcuni sottogruppi, il gepirone ha prodotto tassi di disfunzione sessuale inferiori al placebo
- Negli uomini con disturbo depressivo maggiore (DDM), il gepirone ha migliorato i punteggi CSFQ in tutti i domini della funzione sessuale, incluso nei non-responder agli antidepressivi, suggerendo un effetto pro-sessuale indipendente dal miglioramento del tono dell’umore [5]
- Profilo favorevole: effetti collaterali sessuali minimi; il gepirone può migliorare il desiderio sessuale nei pazienti depressi [4,5,17]
- Peso corporeo:
- Neutro sul peso: aumento ponderale riportato nel 3 % dei casi vs. 1 % con placebo (non clinicamente significativo), senza variazioni clinicamente rilevanti del peso corporeo attraverso gli studi pivotali [2,7,18,19]
- Consultare la guida all’aumento di peso indotto dagli antidepressivi
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Dati sull’uomo limitati; per mancanza di dati
- Si preferisce l’uso di farmaci diversi dalla gepirone durante la gravidanza
[7]
- Si preferisce l’uso di farmaci diversi dalla gepirone durante la gravidanza
- Nelle pazienti in gravidanza non precedentemente trattate, sono generalmente preferiti antidepressivi con dati di sicurezza sull’uomo più robusti (ad es., sertralina, fluoxetina)
[20,21] - Studi su animali hanno mostrato restrizione della crescita fetale e aumento della mortalità postnatale a dosi equivalenti a quelle umane; non sono state osservate malformazioni [7]
Allattamento
- Nessun dato sull’escrezione nel latte umano; la gepirone è presente nel latte di ratto [7]
- Nelle pazienti che allattano e non sono state precedentemente trattate, sono preferiti antidepressivi con dati di sicurezza in allattamento consolidati (ad es., sertralina, paroxetina) [21,22]
Compromissione epatica
- Compromissione lieve (Child-Pugh A)
- Compromissione moderata (Child-Pugh B)
- Compromissione grave (Child-Pugh C)
Compromissione renale
- La compromissione renale grave è associata a un aumento di circa 2 volte della Cmax della gepirone e a un prolungamento dell’emivita del metabolita attivo 1-PP, mentre l’emivita del farmaco capostipite rimane relativamente stabile [2]
- CrCl ≥ 50 mL/min
- CrCl < 50 mL/min
Anziani
- L’esposizione nei pazienti anziani (AUC e Cmax) è superiore rispetto agli adulti più giovani
- Iniziare con 18,2 mg una volta al giorno; massimo 36,3 mg/die dopo 7 giorni [2,7]
Nomi commerciali
- USA: Exxua, Exxua Titration Pack [7]
- Canada: Non attualmente approvato
- Altri paesi/regioni: Non attualmente approvato a partire dall’aprile 2026
Riferimenti bibliografici
1. Turner, E. H., Powers, J. H., Ahn-Horst, R. Y., & Kesselheim, A. S. (2026). Assessing Drug Efficacy After Multiple Negative Trials—Gepirone’s Journey Through the FDA. JAMA Psychiatry.
2. Gałka, N., Tomaka, E., Tomaszewska, J., Pańczyszyn-Trzewik, P., & Sowa-Kućma, M. (2025). Gepirone for Major Depressive Disorder: From Pharmacokinetics to Clinical Evidence: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences, 26(19), 9805.
3. Phillips, B., O’Connor, C., & St. Onge, E. (2024). Gepirone: A New Extended-Release Oral Selective Serotonin Receptor Agonist for Major Depressive Disorder. Journal of Pharmacy Technology, 40(5), 230–235.
4. Lorenz, T. K., Johnson, M. F., & Clayton, A. H. (2024). Effects of Gepirone-ER on Sexual Function in Patients With Major Depressive Disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 85(4), 24m15357.
5. Fabre, L. F., Clayton, A. H., Smith, L. C., Goldstein, I., & Derogatis, L. R. (2012). The effect of gepirone-ER in the treatment of sexual dysfunction in depressed men. The Journal of Sexual Medicine, 9(3), 821–829.
6. Alpert, J. E., Franznick, D. A., Hollander, S. B., & Fava, M. (2004). Gepirone extended-release treatment of anxious depression: Evidence from a retrospective subgroup analysis in patients with major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 65(8), 1069–1075.
7. Food, U. S., & Administration, D. (2023). EXXUA (gepirone) extended-release tablets.
8. Keam, S. J. (2023). Gepirone Extended-Release: First Approval. Drugs, 83(18), 1723–1728.
9. Blier, P., & Ward, N. M. (2003). Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression?. Biological Psychiatry, 53(3), 193–203.
10. Greenblatt, D. J., Von Moltke, L. L., Giancarlo, G. M., & Garteiz, D. A. (2003). Human cytochromes mediating gepirone biotransformation at low substrate concentrations. Biopharmaceutics & Drug Disposition, 24(2), 87–94.
11. Fabre, L. F., & Timmer, C. J. (2003). Effects of food on the bioavailability of gepirone from extended-release tablets in humans: Results of two open-label crossover studies. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental, 64(8), 580–598.
12. Yang, Z., Hossain, M. A., Zhang, Q., Liu, L., Singleton, C. A., Markowitz, J. S., & Greenblatt, D. J. (2025). Ketoconazole Inhibition of Gepirone Biotransformation and Clearance: In Vitro and Clinical Studies. Journal of Clinical Pharmacology, 65(11), 1433–1442.
13. Bai, A. D., McKenna, S., Wise, H., Loeb, M., & Gill, S. S. (2022). Association of Linezolid With Risk of Serotonin Syndrome in Patients Receiving Antidepressants. JAMA Network Open, 5(12), e2247426.
14. Butterfield, J. M., Lawrence, K. R., Reisman, A., Huang, D. B., Thompson, C. A., & Lodise, T. P. (2012). Comparison of serotonin toxicity with concomitant use of either linezolid or comparators and serotonergic agents: An analysis of Phase III and IV randomized clinical trial data. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 67(2), 494–502.
15. Karkow, D. C., Kauer, J. F., & Ernst, E. J. (2017). Incidence of Serotonin Syndrome With Combined Use of Linezolid and Serotonin Reuptake Inhibitors Compared With Linezolid Monotherapy. Journal of Clinical Psychopharmacology, 37(5), 518–523.
16. Kufel, W. D., Parsels, K. A., Blaine, B. E., Steele, J. M., Seabury, R. W., & Asiago-Reddy, E. A. (2023). Real-world evaluation of linezolid-associated serotonin toxicity with and without concurrent serotonergic agents. International Journal of Antimicrobial Agents, 62(1), 106843.
17. Fabre, L. F., Brown, C. S., Smith, L. C., & Derogatis, L. R. (2011). Gepirone-ER treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) associated with depression in women. The Journal of Sexual Medicine, 8(5), 1411–1419.
18. Feiger, A. D., Heiser, J. F., Shrivastava, R. K., Weiss, K. J., Smith, W. T., Sitsen, J. M. A., & Gibertini, M. (2003). Gepirone extended-release: New evidence for efficacy in the treatment of major depressive disorder. The Journal of Clinical Psychiatry, 64(3), 243–249.
19. Bielski, R. J., Cunningham, L., Horrigan, J. P., Londborg, P. D., Smith, W. T., & Weiss, K. (2008). Gepirone extended-release in the treatment of adult outpatients with major depressive disorder: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. The Journal of Clinical Psychiatry, 69(4), 571–577.
20. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. (2023). Obstetrics and Gynecology, 141(6), 1262–1288.
21. MacQueen, G. M., Frey, B. N., Ismail, Z., Jaworska, N., Steiner, M., Lieshout, R. J. V., Kennedy, S. H., Lam, R. W., Milev, R. V., Parikh, S. V., Ravindran, A. V., & CANMAT Depression Work Group. (2016). Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 6. Special Populations: Youth, Women, and the Elderly. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne De Psychiatrie, 61(9), 588–603.
22. Sriraman, N. K., Melvin, K., Meltzer-Brody, S., & the Academy of Breastfeeding Medicine. (2015). ABM Clinical Protocol #18: Use of Antidepressants in Breastfeeding Mothers. Breastfeeding Medicine, 10(6), 290–299.
