Aggiornamento di agosto 2026: centanafadina, oveporexton e nuove linee guida su DOC, litio e insonnia

In sintesi

Da aprile a inizio agosto 2026 sono arrivate due approvazioni FDA di farmaci first-in-class,
una serie di aggiornamenti delle schede tecniche e delle misure di sicurezza, e tre nuove linee guida.

La FDA ha approvato la centanafadina (Simtriyo) per l’ADHD negli adulti e
nei pazienti pediatrici di 6 anni e oltre, e l’oveporexton (Orzeyful) per la
narcolessia di tipo 1 negli adulti. Nessuno dei due può essere dispensato fino a quando
la DEA non avrà assegnato una classificazione come sostanza controllata. Sono state pubblicate linee guida
sul disturbo ossessivo-compulsivo nell’arco della vita (CANMAT-ICOCS), sul litio e la funzionalità renale
(IGSLi/ISBD), e sul trattamento combinato per l’insonnia cronica (AASM).

Nuove approvazioni FDA

• Centanafadina (Simtriyo): approvata per l’ADHD, non ancora prescrivibile ^[1,2]
  • Approvata il 24 luglio 2026 per adulti e pazienti pediatrici di 6 anni e oltre con peso
    di almeno 20 kg, come capsula a rilascio prolungato da assumere una volta al giorno
    • La classificazione DEA era ancora in sospeso nella scheda tecnica di luglio 2026
  • È il primo farmaco per l’ADHD che inibisce anche la ricaptazione della serotonina, ed è uno stimolante
    • La sindrome serotoninergica rappresenta pertanto un’interazione teorica piuttosto
      che osservata: nessun caso si è verificato negli studi clinici, ma questo è rilevante
      in quanto molti pazienti con ADHD assumono già un SSRI o un SNRI
  • Tutti e quattro gli studi registrativi erano controllati con placebo: non esiste alcun
    confronto con metilfenidato, amfetamina, atomoxetina o viloxazina
  • Boxed warning in due parti che riguarda l’ideazione e il comportamento suicidario in età pediatrica,
    nonché abuso, uso improprio e dipendenza
    • La scheda tecnica non rivendica un minore potenziale d’abuso rispetto agli stimolanti già in commercio
• Oveporexton (Orzeyful): approvato per la narcolessia di tipo 1 ^[3,4]
  • Approvato il 5 agosto 2026 per gli adulti, da Takeda. Primo agonista del recettore
    dell’oressina 2 approvato negli Stati Uniti
    • Ripristina la segnalazione orexinergica la cui perdita causa il disturbo,
      anziché trattare i singoli sintomi
  • Il regime posologico è mattutino: una dose dopo il risveglio e una seconda dose 3-5 ore dopo ^[5]
  • L’insonnia e la frequenza urinaria sono effetti comuni e non si attenuano alla dose inferiore ^[5]
  • Come la centanafadina, non può essere commercializzato fino a quando la DEA non avrà
    assegnato una classificazione

Aggiornamenti delle schede tecniche e misure di sicurezza

• Lumateperone (Caplyta): dati sulla prevenzione delle recidive nella scheda tecnica, non una nuova indicazione ^[6,7]
  • Le tre indicazioni rimangono invariate. Ciò che è cambiato è il corpus di evidenze
    riportato nella scheda tecnica
  • Il significato è principalmente di natura regolatoria e orientato ai pagatori:
    il trattamento di mantenimento era già prassi consolidata, e la scheda tecnica include ora
    dati controllati a supporto
• Altri aggiornamenti delle schede tecniche nel periodo considerato
  • Lecanemab (Leqembi Iqlik) può ora essere avviato con un autoiniettore sottocutaneo,
    che la FDA definisce la prima dose iniziale somministrabile a domicilio per un trattamento
    della malattia di Alzheimer ^[8]
    • Le prime due dosi vengono comunque somministrate sotto la supervisione diretta
      di un operatore sanitario, e il boxed warning per le anomalie delle immagini correlate
      all’amiloide e il relativo programma di controllo con risonanza magnetica rimangono invariati
  • Rextovy naloxone spray nasale 4 mg è passato da farmaco soggetto a prescrizione
    a farmaco da banco il 16 giugno 2026. Si tratta di uno switch per un prodotto
    approvato dal 2023, non di una nuova approvazione ^[9]
  • A parte il boxed warning della centanafadina, nessuna misura di sicurezza FDA
    ha riguardato uno psicofarmaco già in commercio tra aprile e luglio 2026
• Valproato, uso paterno: l’EMA mantiene le precauzioni del 2024 ma attenua
  la valutazione delle evidenze ^[10]
  • L’11 giugno 2026 il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC)
    dell’EMA ha giudicato le evidenze sui disturbi del neurosviluppo nei figli di uomini in
    trattamento con valproato come incoerenti, e il ruolo causale del valproato come incerto
  • Le misure rimangono invariate: uso di contraccezione efficace, anche per la partner
    di sesso femminile, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione;
    nessuna donazione di sperma nello stesso periodo; e revisione periodica
    dell’appropriatezza del trattamento con valproato

Nuove linee guida

• Linee guida internazionali CANMAT-ICOCS sul DOC: dosaggi più elevati
  e attesa più prolungata prima di dichiarare fallito un trial terapeutico ^[11]
  • Pubblicate nel numero di agosto 2026 del Journal of Psychiatric
    Research, disponibili online da gennaio 2026
  • Il trattamento della fase acuta deve essere condotto per almeno 12 settimane
    alla dose massimamente tollerata prima di valutare la risposta
    • Un paziente viene considerato farmacoresistente solo dopo il fallimento
      di due trial di questo tipo
  • Nel DOC resistente al trattamento, l’augmentation di prima linea prevede
    aripiprazolo, risperidone o CBT/ERP in aggiunta all’SSRI
    • Il trattamento deve essere condotto per almeno 8 settimane prima di
      valutare la risposta
• Litio e rene: il rischio riguarda la MRC da lieve a moderata,
  non l’insufficienza renale terminale, e la componente modificabile è il livello sierico ^[12]
  • Una task force IGSLi/ISBD interpreta le evidenze più recenti con gruppi
    di confronto come indicative di tassi più elevati di MRC stadio 3
  • Non riscontra un chiaro aumento della malattia renale allo stadio terminale
  • Non riscontra alcun vantaggio renale nel passare al valproato
  • Obiettivo: mantenere il livello al di sotto di 0,80 mmol/L; il range 0,80–0,99
    mmol/L è associato a un aumento di 4,3 volte del rischio di MRC ^[12,13]
  • Somministrare la dose una volta al giorno e indagare su poliuria, nicturia e sete
    notturna a ogni visita
  • Oltre una certa soglia, la sospensione del litio non protegge più il rene:
    una volta che l’eGFR scende a circa 30–40 mL/min/1,73 m² il declino
    solitamente prosegue anche dopo l’interruzione
    • L’argomentazione è quindi a favore di un’ottimizzazione precoce della dose
      e del livello sierico, non della sospensione tardiva
• AASM sul trattamento combinato per l’insonnia cronica: la CBT-I
  rimane il trattamento di prima scelta ^[14]
  • La CBT-I associata a un farmaco è suggerita rispetto alla sola farmacoterapia,
    ma la CBT-I da sola mantiene un grado superiore rispetto alla combinazione.
    Entrambe le raccomandazioni sono condizionali e si basano su evidenze di bassa certezza
  • La questione clinica quotidiana dell’aggiunta della CBT-I a una terapia ipnotica
    in corso non è stata classificata: erano eleggibili solo gli studi con avvio concomitante
  • Nessuno studio eleggibile ha esaminato un antagonista duale del recettore
    dell’oressina o un agonista del recettore della melatonina; pertanto lemborexant
    e daridorexant non dispongono di dati sul trattamento combinato in nessuna direzione

Centanafadina
(Simtriyo) approvata per l’ADHD

• La FDA ha approvato la centanafadina (Simtriyo, Otsuka) il 24 luglio 2026
  per l’ADHD negli adulti e nei pazienti pediatrici di 6 anni e oltre con peso
  di almeno 20 kg ^[1,2]
  • Capsula a rilascio prolungato da assumere una volta al giorno: 140 mg, 210 mg, 280 mg ^[1]
  • Non raccomandata al di sotto dei 6 anni (perdita di peso maggiore rispetto ai bambini
    più grandi) o al di sotto di 20 kg (assenza di dati, con aggiunto rischio di perdita di peso) ^[1]
  • Non può ancora essere dispensata: la classificazione come sostanza controllata
    non era ancora stata assegnata nella scheda tecnica di luglio 2026, il che lascia
    in sospeso anche la data di approvazione iniziale negli Stati Uniti in attesa della
    revisione da parte della DEA ^[1]
• La centanafadina è il primo farmaco per l’ADHD che inibisce anche
  la ricaptazione della serotonina
  • Primo inibitore della ricaptazione di norepinefrina, dopamina e serotonina (NDSRI)
    approvato per l’ADHD ^[1,2]
  • Inibisce la ricaptazione a livello dei trasportatori della norepinefrina, della dopamina
    e della serotonina ^[1]
  • La scheda tecnica applica l’intero set di avvertenze per gli stimolanti del SNC
    e un boxed warning per abuso, uso improprio e dipendenza; pertanto le pubblicazioni
    di settore che la assimilano ad atomoxetina e viloxazina sono errate ^[1]

Agente	Norepinefrina	Dopamina	Serotonina	Classe
Centanafadina	✔	✔	✔	NDSRI e stimolante del SNC
Metilfenidato	✔	✔	✕	Stimolante: inibitore della ricaptazione
Amfetamina	✔	✔	✕	Stimolante: agente di rilascio e inibitore della ricaptazione
Atomoxetina	✔	✕	✕	Non stimolante: inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina
Viloxazina	✔	✕	✕	Non stimolante: inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina

• Il contributo clinico della componente serotoninergica non è noto
  • La molecola è stata progettata e caratterizzata per la prima volta in letteratura come inibitore della ricaptazione di norepinefrina e dopamina ^[15]
    • La serotonina non faceva parte della razionale progettuale pubblicata; l’inquadramento come inibitore della triplice ricaptazione è emerso successivamente
  • L’aspetto in cui l’attività serotoninergica modifica la pratica clinica riguarda le potenziali interazioni, non l’efficacia
  • Introduce un’avvertenza per la sindrome serotoninergica e una controindicazione agli MAOI in un farmaco per l’ADHD
• Non è stato dimostrato alcun vantaggio rispetto agli agenti esistenti
  • Tutti gli studi registrativi erano controllati con placebo, senza un comparatore attivo, pertanto non esiste alcuno studio testa a testa sull’efficacia rispetto ad alcun farmaco per l’ADHD ^[1]
  • Qualsiasi confronto con metilfenidato, amfetamine, atomoxetina o viloxazina è quindi necessariamente indiretto
• Non è stato identificato alcun profilo di paziente
  • Nessuna analisi di sottogruppo o di predittori indica chi risponde meglio, e la centanafadina non è stata studiata in pazienti che non hanno risposto a uno stimolante o non lo hanno tollerato ^[1,16]

Entità dell’effetto

• Le dimensioni dell’effetto pubblicate negli adulti sono piccole: Cohen’s d da 0,24 a 0,40 nei due studi condotti negli adulti ^[16]

  • Secondo la lettura convenzionale del Cohen’s d, 0,2 è piccolo, 0,5 moderato e 0,8 grande

• I bracci placebo hanno fatto la maggior parte del lavoro: negli adolescenti il solo placebo ha ridotto il 38 % dei sintomi al basale rispetto al 49 % con centanafadina, il che comprime lo scarto tra i gruppi a 4,4 punti su una scala a 54 punti ^[1]

• Avvertenze ^[1]

  • I due studi negli adulti hanno utilizzato una compressa a rilascio prolungato due volte al giorno (BID) a dosi giornaliere totali di 200 e 400 mg, non la capsula a rilascio prolungato once-daily commercializzata
  • La dose inferiore ha fallito in entrambi gli studi pediatrici, motivo per cui solo la dose più alta è approvata nei bambini e negli adolescenti
  • Negli adulti la dose elevata ha superato quella bassa in uno solo dei due studi

Avvertenza in riquadro

• Ideazione e comportamenti suicidari nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni ^[1]
  • Tassi superiori al placebo sono stati riportati in uno studio di 6 settimane nei bambini da 6 a 12 anni, e l’avvertenza si estende a tutti i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni
  • L’atomoxetina riporta un’avvertenza in riquadro pediatrica analoga ^[17]
• Abuso, uso improprio e dipendenza ^[1]
  • La stessa categoria di avvertenza in riquadro degli stimolanti CII, con lo stesso requisito di valutare il rischio di abuso prima della prescrizione e di monitorare il paziente durante il trattamento

Il potenziale di abuso è inferiore rispetto agli altri stimolanti?

• Non è stato dimostrato, e il foglietto illustrativo non lo afferma.
  • Una conclusione è che i dati sull’uomo dimostrano che la centanafadina ha un potenziale di abuso, per cui l’affermazione del produttore di un «basso potenziale di abuso» non corrisponde a quanto riportato nel foglietto illustrativo ^[1]
  • Il confronto è diretto e non indiretto: amfetamina e lisdexamfetamina erano bracci con comparatore attivo all’interno degli stessi studi sull’abuso della centanafadina. Ciononostante, i risultati hanno indicato direzioni contrastanti e il foglietto illustrativo non trae alcuna conclusione comparativa
• Ciò che si può affermare riguarda la dipendenza fisica, che è una questione distinta dall’abuso ^[1]
  • Il foglietto illustrativo indica che la centanafadina non produce dipendenza fisica, pur precisando separatamente che può svilupparsi tolleranza

Considerazioni sul dosaggio

• Negli adulti si inizia con 210 mg once daily, con un unico passaggio facoltativo a 280 mg ^[1]
• Gli adolescenti assumono 280 mg once daily ^[1]
• I bambini da 6 a 12 anni con peso di almeno 20 kg vengono dosati in base al peso: 140 mg per peso inferiore a 35 kg, 210 mg da 35 a 50 kg, 280 mg oltre 50 kg ^[1]
• Non è prevista una titolazione vera e propria, e nello studio negli adolescenti la separazione dal placebo è emersa alla Settimana 1, il primo punto di valutazione post-basale ^[18]
• L’alcol accelera il rilascio del farmaco
  • Evitare il consumo di alcol in concomitanza con la dose e per almeno 2 ore successive ^[1]

Sicurezza e interazioni rilevanti

• La sindrome serotoninergica è un’interazione teorica e non osservata, e i prescrittori non se la aspettano da un farmaco per l’ADHD ^[1]
  • Nessun caso si è verificato negli studi clinici. L’avvertenza è basata sul meccanismo d’azione, ma è rilevante perché molti pazienti con ADHD assumono già un SSRI o un SNRI
  • Gli MAOI sono controindicati durante il trattamento e nei 14 giorni successivi alla loro sospensione
• La centanafadina è metabolizzata principalmente da MAO-A piuttosto che dagli enzimi CYP ^[1]
  • È essa stessa un moderato inibitore del CYP1A2 e ha raddoppiato l’esposizione alla caffeina
• Il rash è la causa per cui i pazienti hanno interrotto il farmaco, ed è insolito per un agente per l’ADHD ^[1]
  • Negli studi sono stati osservati casi di ipersensibilità grave, inclusi angioedema e anafilassi
• La soppressione della crescita è più pronunciata nei pazienti più giovani ^[1]
  • Alla Settimana 88 dello studio in aperto, il 15,6 % dei bambini da 6 a 12 anni presentava una riduzione dello z-score dell’altezza di almeno 1, rispetto all’1,5 % degli adolescenti
• Il resto corrisponde al profilo standard degli stimolanti: evitare in presenza di cardiopatia grave, rivalutare pressione arteriosa e frequenza cardiaca dopo gli aumenti di dose, monitorare la comparsa di sintomi psicotici o maniacali e sorvegliare la comparsa di tic ^[1]

Considerazioni logistiche: la centanafadina non è ancora prescrivibile

• Alla data della revisione dell’etichetta (luglio 2026), la classe di sostanza controllata non era ancora stata assegnata. La classificazione è subordinata alla revisione da parte della DEA, e la data di approvazione iniziale negli Stati Uniti risulta in attesa di classificazione ^[1]
• Poiché l’etichetta classifica la centanafadina come stimolante del SNC e riporta un boxed warning per abuso, il farmaco sarà soggetto a controllo federale
  • La classe che la DEA assegnerà non è prevedibile sulla base dell’etichetta; fino a tale decisione, i limiti di rinnovo delle prescrizioni, i limiti di quantità e le norme sulla prescrizione elettronica restano indeterminati
  • La maggior parte degli stimolanti per l’ADHD è in Schedule II. Alcuni stimolanti del SNC utilizzati al di fuori dell’ADHD sono collocati in classi inferiori, tra cui modafinil e solriamfetolo in Schedule IV; una classe inferiore alla CII sarebbe pertanto insolita per un farmaco per l’ADHD, pur non essendo senza precedenti per uno stimolante

Oveporexton (Orzeyful) approvato per la narcolessia di tipo 1

• Il 5 agosto 2026, la FDA ha approvato oveporexton (Orzeyful, Takeda) per la narcolessia di tipo 1 negli adulti ^[3,4]
  • Primo agonista del recettore dell’oressina 2 approvato negli Stati Uniti ^[3]
  • La FDA lo descrive come il primo farmaco in grado di trattare l’intera gamma di sintomi della narcolessia di tipo 1 ^[3]
    • Ripristina la segnalazione oressinerica la cui perdita è alla base della narcolessia di tipo 1, anziché trattare i singoli sintomi con stimolanti o sedativi
  • Lo schema posologico è mattutino e non prevede la classica somministrazione due volte al giorno: una dose al risveglio e una seconda dose da 3 a 5 ore dopo ^[5]

Efficacia

• Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, condotti su 273 adulti: gli studi di fase 3 FirstLight e RadiantLight ^[3,4]
• Entrambe le dosi — 1 mg e 2 mg due volte al giorno (BID) — si sono differenziate dal placebo nella capacità di mantenere la veglia, nella sonnolenza diurna e nella cataplessia ^[5]

Tollerabilità

• Gli effetti avversi più comuni variano minimamente tra le due dosi; la riduzione a 1 mg non costituisce pertanto una strategia efficace per evitarli ^[5]

Reazione avversa	2 mg due volte al giorno	1 mg due volte al giorno	Placebo
Insonnia	60 %	55 %	1 %
Pollachiuria	58 %	53 %	5 %
Urgenza minzionale	16 %	15 %	1 %
Ipersecrezione salivare	7 %	8 %	0 %

• Insonnia: circa il 90 % dei casi è insorto entro i primi 2 giorni e circa il 63 % si è risolto entro una settimana ^[5]
• Due segnali di laboratorio, riportati complessivamente per entrambe le dosi ^[5]
  • LDL superiore a 160 mg/dL nel 32 % dei pazienti rispetto al 20 % nel gruppo placebo, con un aumento medio di 17,6 rispetto a 4,4 mg/dL alla settimana 12
  • Creatina fosfochinasi asintomatica superiore a 5 volte il limite superiore della norma nell’11 % dei casi (21/196) rispetto al 5 % (4/76)
    • In due casi si è osservata una marcata elevazione della CPK associata ad aumento delle transaminasi, con conseguente interruzione del trattamento

Prima della prescrizione

• Valutare la presenza di sintomi del tratto urinario inferiore e informare il paziente sul rischio di insonnia all’inizio del trattamento ^[5]
• Se l’insonnia persiste oltre 7 giorni e compromette significativamente il funzionamento diurno o la qualità di vita, considerare la riduzione della dose o la sospensione del trattamento ^[5]
• Controindicato con potenti inibitori del CYP3A; evitare altresì induttori forti e moderati ^[5]
  • In associazione con un inibitore moderato del CYP3A, ridurre la dose a 0,5 mg due volte al giorno (BID)
• Come la centanafadina, non potrà essere commercializzato fino all’assegnazione di una classe di sostanza controllata da parte della DEA ^[4]
  • A metà agosto 2026 la classificazione non era ancora stata emessa; Takeda prevede la disponibilità sul mercato statunitense entro novembre

Lumateperone (Caplyta): nuovi dati sulla prevenzione delle ricadute nella schizofrenia

• Il 27 aprile 2026 la FDA ha approvato una sNDA che aggiunge dati a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute al foglio illustrativo della lumateperone ^[7]
  • Ciò che è cambiato è l’evidenza riportata nel foglio illustrativo, non l’indicazione
  • Il foglio illustrativo aggiornato al 04/2026 elenca ancora le stesse tre indicazioni: schizofrenia, depressione bipolare I/II da sola o in associazione con litio o valproato, e DDM come terapia aggiuntiva ^[6]
  • Il significato pratico è prevalentemente di natura regolatoria e rivolta ai pagatori: il trattamento di mantenimento era già pratica standard, e il foglio illustrativo ora include dati controllati a supporto di tale approccio
• I dati del disegno a ritiro randomizzato mostrano che continuare un farmaco efficace è superiore all’interruzione brusca nei pazienti già stabilizzati
  ^[19]
• Non dimostrano che la lumateperone prevenga le ricadute meglio delle alternative
• Tre caratteristiche del disegno spiegano il perché ^[6,19]
  • Arricchimento: solo i pazienti stabilizzati con lumateperone in aperto sono stati randomizzati a continuare il farmaco o a passare al placebo; la popolazione è quindi pre-selezionata per tolleranza e risposta al farmaco
  • Effetti da interruzione: il braccio placebo non è farmaco-naive; è in fase di sospensione. Una parte delle ricadute in questo gruppo può riflettere effetti da sospensione o rebound piuttosto che la progressione naturale della malattia non trattata
  • Il comparatore è il placebo, non un altro antipsicotico; il risultato non supporta quindi alcun confronto con altri agenti

Altre approvazioni e aggiornamenti sulla sicurezza

Altre approvazioni

• Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb): dosaggio di avvio per via sottocutanea, luglio 2026 ^[8]
  • La FDA definisce questa la prima dose di avvio domiciliare per un trattamento della malattia di Alzheimer
  • L’autoiniettore era stato precedentemente approvato solo per il dosaggio di mantenimento, dopo 18 mesi di trattamento endovenoso
  • «A domicilio» ha un limite che vale la pena precisare: la terapia deve comunque essere avviata sotto la guida e la supervisione di un operatore sanitario
    • La somministrazione da parte del paziente o del caregiver è consentita solo dopo una guida diretta per almeno 2 dosi sottocutanee consecutive
  • L’avvio prevede 500 mg una volta alla settimana, somministrati come due iniezioni da 250 mg
    • Dopo 18 mesi, i pazienti possono continuare con tale dose oppure passare al mantenimento, che prevede 360 mg settimanali per via sottocutanea o 10 mg/kg ogni 4 settimane per via endovenosa
  • L’avviso in riquadro relativo alle anomalie di imaging correlate all’amiloide rimane in vigore e il programma di monitoraggio con risonanza magnetica è invariato
• Rextovy spray nasale a base di naloxone è passato alla categoria da banco, 16 giugno 2026 ^[9]
  • Si tratta del passaggio completo da prodotto soggetto a prescrizione a prodotto senza obbligo di prescrizione per uno spray approvato come farmaco da prescrizione dal 2023; aggiunge un’ulteriore opzione da banco senza costituire una novità terapeutica

Aggiornamenti delle etichette di sicurezza

• A parte il nuovo avviso in riquadro introdotto con la centanafadina, nessuna misura della FDA relativa all’etichettatura di sicurezza ha interessato uno psicofarmaco già in commercio tra aprile e luglio 2026

• Valproato, uso paterno: l’EMA mantiene le precauzioni del 2024 ma attenua la valutazione delle evidenze, 11 giugno 2026
  ^[10]

  • Il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) ha giudicato incoerenti le evidenze relative ai disturbi del neurosviluppo nei bambini nati da uomini in trattamento con valproato
  • Ha inoltre giudicato incerto il ruolo causale del valproato
  • Il segnale rimane tuttavia classificato come rischio potenziale importante, e le informazioni sul prodotto vengono modificate per precisare che altri studi non hanno evidenziato un aumento del rischio
  • Le misure in sé rimangono invariate
  • Per gli uomini in età fertile in trattamento con valproato:
    • Contraccezione efficace, inclusa per la partner di sesso femminile, durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione
    • Nessuna donazione di sperma nello stesso periodo
    • Revisione periodica da parte del prescrittore sull’opportunità di mantenere il valproato come trattamento più idoneo
  • TANGO, lo studio mandatato dall’EMA volto a chiarire la questione, presenterà i risultati nel 2028

Linee guida internazionali CANMAT-ICOCS per il DOC: dosi più elevate e attesa più lunga

• Il CANMAT e l’International College of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders hanno pubblicato linee guida congiunte per il DOC nell’arco della vita, apparse nel numero di agosto 2026 del Journal of Psychiatric Research e disponibili online dal gennaio 2026 ^[11]
  • Sono denominate linee guida 2025 in riferimento al loro ciclo di sviluppo, analogamente alle linee guida CANMAT sulla depressione del 2016

Farmacoterapia di prima linea

• Valutare la risposta a 12 settimane alla dose massimamente tollerata, non prima (Livello 1) ^[11]
• Tutti e sei gli SSRI sono di prima linea (Livello 1), senza differenze significative in termini di efficacia ^[11]
  • Sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram e paroxetina
  • La linea guida considera il profilo degli effetti collaterali come l’unica base fondata su evidenze per scegliere tra di essi, da definire attraverso una discussione approfondita con il paziente ^[11]
    • Aumento di peso: la paroxetina può indurlo in misura maggiore rispetto agli altri SSRI (si veda la nostra Guida agli antidepressivi e alle alterazioni metaboliche)
    • Polifarmacia: verificare regolarmente le interazioni con la fluvoxamina, che inibisce CYP1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, e con fluoxetina e paroxetina, che inibiscono CYP2D6
    • QTc: citalopram ed escitalopram possono prolungare il QTc, il che giustifica i limiti di dose indicati di seguito.
      • La linea guida giudica basso l’impatto clinico, ma raccomanda comunque il monitoraggio con ECG come altamente indicato
  • Adattare la scelta dell’SSRI a una comorbilità è descritto come ragionevole, ma non ancora basato su evidenze
• La clomipramina è esclusa dalla prima linea per ragioni di tollerabilità, non di efficacia ^[11]
  • Costantemente segnalata come uno degli interventi più efficaci per il DOC, è di seconda linea a 100-250 mg/die (si veda la nostra Guida alla prescrizione sicura degli antidepressivi triciclici)
• La venlafaxina non è di prima linea ^[11]
  • Maggiore potenziale di effetti collaterali rispetto agli SSRI a dosi elevate, tra cui ipertensione, oltre all’assenza di RCT controllati con placebo
• Bambini e adolescenti presentano un elenco di prima linea diverso ^[11]
  • La prima linea comprende fluoxetina, sertralina, fluvoxamina ed escitalopram (Livello 1), ma non paroxetina, che è di seconda linea in questa fascia d’età
  • La paroxetina è retrocessa nonostante solide evidenze di efficacia pediatrica, per due motivi: non è approvata dalla FDA per il DOC pediatrico e presenta problematiche legate alla suicidalità in questa fascia d’età
• Oltre i 65 anni, l’SSRI da evitare è la paroxetina, non il citalopram o l’escitalopram ^[11]
  • Gli SSRI diversi dalla paroxetina sono di prima linea (Livello 4).
  • La paroxetina non è raccomandata come prima linea negli anziani a causa del suo elevato carico anticolinergico, e scende in seconda linea insieme alla clomipramina

DOC resistente al trattamento

• Considerare un paziente come resistente al trattamento solo dopo due tentativi falliti con SSRI a dosi adeguate ^[11]

• Potenziamento di prima linea: aripiprazolo in aggiunta (Livello 1), risperidone (Livello 1) o aloperidolo (Livello 2), oppure potenziamento con CBT/ERP (Livello 1) ^[11]

  • Il posizionamento dell’aloperidolo in prima linea è l’elemento sorprendente di questo elenco, e si basa su un unico piccolo RCT (N = 17), oltre che sulla sua somiglianza meccanicistica con gli altri bloccanti della dopamina e sulla sua ampia disponibilità nei paesi a basso e medio reddito

• Potenziamento di seconda linea: lamotrigina (Livello 1), memantina (Livello 2) o un SSRI ad alto dosaggio (Livello 2) ^[11]

  • Memantina, alla luce di una meta-analisi del 2026 che ha modificato il quadro: non supportata per l’uso routinario nel DOC non selezionato, ma difendibile come opzione off-label cauta nel DOC resistente al trattamento quando i potenziatori consolidati risultano non adatti, senza un chiaro eccesso di eventi avversi o interruzioni ^[20]
  • Un SSRI ad alto dosaggio è supportato da studi controllati per la sertralina fino a 400 mg e per l’escitalopram fino a 40 mg
    • Utilizzare un SSRI diverso dal citalopram. La linea guida ritiene basso il rischio QT del citalopram in sé, ma sconsiglia di impiegarlo in questo contesto, poiché la strategia prevede dosi sovraterapeutiche e il rischio QT a tali dosi non è stato studiato
    • Questa impostazione supera deliberatamente i limiti indicati in precedenza: trattarla quindi come un’eccezione monitorata con ECG

• Continuare qualsiasi trial di potenziamento per almeno 8 settimane prima di valutare il beneficio (Livello 1) ^[11]

• La regola empirica relativa ai tic non trova conferma ^[11]
  • L’insegnamento tradizionale secondo cui i tic predicono una risposta più scarsa agli SSRI e una risposta migliore all’augmentazione con antipsicotici non è supportato dalle evidenze

Durata e prevenzione delle ricadute

• Continuare per almeno 12 mesi e considerare il trattamento a tempo indefinito in molti pazienti, in presenza di una tollerabilità accettabile
  ^[11]
• La CBT non è raccomandata come metodo per prevenire le ricadute dopo la sospensione degli SRI (Livello 3, negativo) ^[11]
  • Il completamento di un ciclo di ERP non costituisce, di per sé, una ragione per ridurre gradualmente il farmaco

Litio e funzione renale: opinione degli esperti IGSLi/ISBD e algoritmo di gestione

• Una task force congiunta dell’International Group for the Study of Lithium Treated Patients (IGSLi) e dell’International Society for Bipolar Disorders (ISBD) ha pubblicato un’opinione di esperti e un algoritmo di gestione riguardanti il litio e il rene ^[12]
  • Il problema che si propone di risolvere è l’esitazione del prescrittore: il timore del danno renale è una delle principali ragioni per cui il litio viene sottoutilizzato

Quale è l’entità del rischio?

• Il litio aumenta il tasso di malattia renale cronica da lieve a moderata ^[12]
• Non è stato dimostrato che aumenti il tasso di malattia renale allo stadio terminale ^[12]
• Il passaggio al valproato per proteggere il rene non è supportato dalle evidenze ^[12]

La relazione dose-risposta è la componente modificabile

• Il rischio è correlato al livello sierico medio, che è la variabile controllata dal prescrittore ^[12]
  • 0,30–0,59 mmol/L non è associato a un eccesso di malattia renale cronica, 0,60–0,79 mmol/L comporta un aumento di 2,9 volte e 0,80–0,99 mmol/L un aumento di 4,3 volte
• Somministrazione una volta al giorno ^[12]
  • Livelli minimi più bassi e picchi meno frequenti sono probabilmente il motivo per cui la somministrazione una volta al giorno è associata a un minor danno renale
  • Può inoltre migliorare la capacità di concentrazione urinaria rispetto alle dosi frazionate

Monitoraggio

1PRIMA DI INIZIARE pannello basale 2OGNI 3 MESI visita per il livello di litio 3UNA O DUE VOLTE ALL’ANNO pannello renale ed endocrino

Creatinina ed eGFR Azotemia (blood urea nitrogen) Sodio, potassio, calcio Funzionalità tiroidea e paratiroidea ECG

Livello sierico del litio Indagare la presenza di AVP-R alla stessa visita: poliuria, nicturia, sete notturna Puntare al livello efficace più basso Somministrare l’intera dose una volta al giorno

Ripetere il pannello basale completo Osservare la traiettoria, non solo il valore: una riduzione superiore a 5 mL/min nei primi 12-18 mesi circa raddoppia il rischio successivo di malattia renale cronica eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m²: inviare a nefrologia. Se il litio viene continuato, utilizzare la dose efficace più bassa una volta al giorno

• Prima di iniziare, e una o due volte all’anno in seguito:
  • Creatinina ed eGFR, azotemia, sodio, potassio, calcio, funzionalità tiroidea e paratiroidea, ed ECG ^[12]
• Livelli di litio ogni tre mesi
  • Indagare la presenza di sintomi di resistenza all’arginina vasopressina nella stessa visita ^[12]
• eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m²: inviare in consulenza nefrologica
  • Se la terapia con litio viene proseguita, utilizzare la dose efficace più bassa, una volta al giorno ^[12]

Resistenza all’arginina vasopressina

• Il diabete insipido nefrogenico è stato rinominato resistenza all’arginina vasopressina (AVP-R) ^[12]
  • Si manifesta con poliuria, nicturia e sete notturna
  • È il primo segnale d’allarme funzionale in corso di terapia con litio
  • Le alterazioni funzionali possono migliorare dopo riduzione della dose o sospensione e non predicono di per sé la progressione verso una malattia renale cronica avanzata
  • L’ipernatriemia asintomatica costituisce di per sé un’indicazione ad approfondire, indipendentemente da quanto riferito dal paziente

• Amiloride è l’opzione off-label raccomandata quando la somministrazione una volta al giorno e la riduzione della dose non hanno prodotto risultati o non sono praticabili ^[12]
• Lo spironolattone non è un’alternativa: non ha mostrato benefici nell’AVP-R e può aumentare la litemia alterando la gestione renale di sodio e acqua ^[12]
• Un tiazidico può essere aggiunto in caso di persistenza dei sintomi, a fronte di un lieve squilibrio elettrolitico quale ipokaliemia e alcalosi metabolica, e può aumentare la litemia ^[12]
  • L’associazione di idroclorotiazide con amiloride può ridurre tale squilibrio elettrolitico

Quando sospendere e il punto di non ritorno

• Non sospendere il litio automaticamente al calo dell’eGFR ^[12]
  • Valutare il rischio di ricaduta e di suicidio in caso di sospensione rispetto a un declino renale che può essere lento
• Oltre un certo punto, la sospensione del litio non protegge più il rene ^[12]
  • Una volta che l’eGFR scende a circa 30–40 mL/min/1,73 m², il declino di solito prosegue anche dopo la sospensione del litio.
    • La task force definisce questo il «punto di non ritorno» renale in senso pragmatico
  • Al di sotto di tale soglia, la sospensione priva il paziente del beneficio del litio senza recuperare la funzione renale. L’argomento renale è quindi a favore di un’ottimizzazione precoce della dose, non di una sospensione tardiva
  • Si tratta di una transizione piuttosto che di una soglia fissa, ma l’implicazione pratica rimane valida: l’ottimizzazione della dose, uno stretto monitoraggio dei livelli, l’evitare altri farmaci nefrotossici e il coinvolgimento precoce del nefrologo sono più importanti della sospensione tardiva

	Favorisce la continuazione del litio	Favorisce la riduzione graduale
Risposta	Remissione completa da 12 mesi o più, o anamnesi di robusta prevenzione delle ricadute	Risposta solo parziale, o episodi di breakthrough frequenti
Alternative	Altri stabilizzatori dell’umore già risultati inefficaci o scarsamente tollerati	Valproato, lamotrigina o un antipsicotico di seconda generazione non ancora impiegato
Traiettoria renale	eGFR superiore a 40 mL/min/1,73 m² e calo inferiore a 3 mL/min per anno	Calo superiore a 5 mL/min per anno, eGFR intorno a 30–40 mL/min/1,73 m², o aumento dei livelli minimi di litio
Età	Paziente anziano o fragile, in cui la malattia allo stadio terminale è improbabile prima della mortalità concorrente	Paziente giovane con lunga aspettativa di vita
Rischio suicidario	Tentativi ricorrenti o ideazione suicidaria persistente	Profilo di rischio suicidario basso
Altro carico	Assenza di problemi tiroidei, ponderali, cognitivi o di tremore significativi	Effetti collaterali multipli o scarsa qualità di vita in corso di terapia con litio

Fattori decisionali da Strandhave C, Hansen HAS, Alda M, et al. Lithium effects on renal functioning: an expert opinion and management algorithm. Int J Bipolar Disord. 2026;14(1):22. Published 2026 Apr 25

• In caso di sospensione, ridurre gradualmente nell’arco di almeno 3 mesi, avviando in parallelo uno stabilizzatore dell’umore alternativo ^[12]
  • Un successivo re-trial con litio rimane praticabile; non vi sono evidenze solide di refrattarietà permanente

Linee guida AASM sul trattamento combinato per l’insonnia cronica

• La linea guida AASM 2026 ha formulato due raccomandazioni, entrambe condizionali e basate su prove di bassa certezza ^[14]
  • Il trattamento combinato (TCC-I più un farmaco per l’insonnia) è suggerito rispetto alla sola terapia farmacologica
  • Il trattamento combinato è sconsigliato quando il comparatore è la TCC-I da sola
    • La TCC-I da sola è preferita all’aggiunta di un farmaco fin dall’inizio del trattamento
• Le due raccomandazioni collocano la TCC-I da sola al primo posto, il trattamento combinato al secondo e la sola terapia farmacologica all’ultimo
• Il trattamento combinato rispetto alla sola TCC-I può comunque risultare appropriato per i pazienti che attribuiscono maggiore importanza all’incremento del tempo totale di sonno nelle fasi iniziali del trattamento e/o minore importanza alla riduzione dei sintomi diurni ^[14]

Limitazioni dell’ambito di applicazione

• «Trattamento combinato» in questo contesto significa CBT-I iniziata contemporaneamente alla farmacoterapia ^[14]
• L’aggiunta della CBT-I a un farmaco già in uso non è stata oggetto di valutazione ^[14]
• Le analisi non supportano alcun confronto tra i farmaci utilizzati in associazione alla CBT-I ^[14]
  • Quasi tutti gli studi eleggibili hanno utilizzato un agonista del recettore delle benzodiazepine
  • Nessuno studio eleggibile ha indagato un antagonista duale del recettore dell’oressina (DORA) o un agonista del recettore della melatonina; pertanto lemborexant e daridorexant non dispongono di dati provenienti da studi di combinazione in nessuna direzione

Cosa fare nella pratica clinica

• Iniziare con la CBT-I
  • Le linee guida comportamentali AASM del 2021 attribuiscono alla CBT-I multicomponente una raccomandazione forte, mentre le raccomandazioni sui farmaci del 2017 e le due raccomandazioni del 2026 sono condizionali ^[14,21]
• Paziente già in terapia con un ipnotico e con scarsa qualità del sonno
  • L’aggiunta della CBT-I è ragionevole, sulla base di evidenze estrapolate piuttosto che graduate ^[14]
• Paziente che risponde alla sola CBT-I
  • L’aggiunta di un farmaco non è supportata. Come per la sequenza inversa, questa direzione non è stata direttamente graduata ^[14]

Scelta del farmaco

• Le linee guida CPG del 2026 non revisionano le raccomandazioni sui farmaci del 2017 ^[14,22]
• Raccomandazioni condizionali a favore, per sintomo target
  ^[14,22]
  • Difficoltà di addormentamento: triazolam, ramelteon, zaleplon
  • Difficoltà di mantenimento del sonno: doxepina, suvorexant
  • Entrambe: temazepam, zolpidem, eszopiclone
• Queste raccomandazioni si applicano al disturbo da insonnia cronica e non devono essere estese all’insonnia secondaria a un altro disturbo del sonno ^[22]

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