Diapositive e trascrizione
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In questa sezione parleremo degli stabilizzatori dell’umore in emodialisi.
Riferimenti bibliografici:
- Siobhan Gee, M.Pharm., P.G.Dip., M.R.Pharm.S., Ph.D.
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Iniziamo dal litio. Il litio rappresenta probabilmente lo scenario gestionale più complesso tra i farmaci psichiatrici in dialisi, poiché viene eliminato interamente per via renale ed è inoltre rimosso dal processo dialitico. Tuttavia, con un’attenta pianificazione, è possibile utilizzare il litio anche nei pazienti in trattamento dialitico.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Il litio segue un modello farmacocinetico a due compartimenti. Inizialmente si distribuisce nello spazio extracellulare, per poi spostarsi gradualmente in quello intracellulare. Questo processo di equilibrazione richiede circa 5-10 giorni. Poiché la dialisi può rimuovere il litio solo dallo spazio extracellulare, dopo ogni seduta dialitica l’equilibrio si ristabilisce lentamente nell’arco di 5-10 giorni, con il litio che fuoriesce dallo spazio intracellulare. Questo determina un aumento della concentrazione plasmatica, ovvero un effetto rebound post-dialitico.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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L’obiettivo, nel somministrare il litio a un paziente in dialisi — tenendo presente che la dialisi rimuove quasi completamente il litio dall’organismo — è mantenere una concentrazione plasmatica terapeutica stabile tra una seduta e l’altra. Per raggiungere questo obiettivo, è generalmente necessario somministrare una singola dose di litio immediatamente al termine della dialisi, senza ulteriori somministrazioni fino alla seduta successiva. Quella dose rimarrà nell’organismo fino alla dialisi successiva, quando verrà rimossa. È utile ricordare che questo approccio è possibile proprio perché il litio viene eliminato esclusivamente per via renale: in un paziente senza funzione renale residua, il litio non viene eliminato in alcun modo tra una seduta dialitica e l’altra.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Se invece il paziente presenta una diuresi residua significativa, potrebbe essere necessario ricorrere a una somministrazione giornaliera di litio, sebbene a dosi probabilmente molto ridotte.
Riferimenti bibliografici:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Per calcolare la dose da somministrare a un paziente in dialisi esistono diversi approcci. Un gruppo di ricercatori ha elaborato una formula basata sul volume di distribuzione, pari a 0,8 L/kg moltiplicato per il peso corporeo del paziente, per determinare il volume di distribuzione individuale del litio. Da questo si calcola una dose di carico, ottenuta moltiplicando il volume di distribuzione per la concentrazione target: questa è la dose da somministrare dopo la prima seduta dialitica. Si calcola poi il volume del compartimento centrale, pari a 0,333 volte il volume di distribuzione, e lo si utilizza per determinare la dose di mantenimento, ottenuta moltiplicando il volume del compartimento centrale per la concentrazione target. Questa sarà la dose da somministrare dopo le sedute dialitiche successive.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
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Un approccio alternativo consiste nell’adottare una strategia prudente. La maggior parte degli autori inizia con 200 o al massimo 400 mg, somministrati una sola volta al termine della seduta dialitica. Nei giorni senza dialisi non si somministra litio. Si monitorano le concentrazioni plasmatiche — idealmente con cadenza giornaliera — e si adeguano le dosi in base ai valori ottenuti.
Riferimenti bibliografici:
- Topp, S., & Salisbury, E. (2021). Lithium use in a patient on haemodialysis with bipolar affective disorder and lithium-induced nephropathy. BMJ Case Reports, 14(7), e242841. https://doi.org/10.1136/bcr-2021-242841
- McGrane, I. R., Omar, F. A., Morgan, N. F., & Shuman, M. D. (2022). Lithium therapy in patients on dialysis: A systematic review. The International Journal of Psychiatry in Medicine, 57(3), 187–201. https://doi.org/10.1177/00912174211030408
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Alcune considerazioni particolari riguardano specifici sottogruppi di pazienti. Chi necessita di sedute dialitiche molto prolungate, superiori a cinque ore, potrebbe richiedere dosi più elevate, poiché ci si aspetta una maggiore clearance del litio. Anche l’ematocrito del paziente influisce sulla rimozione del litio: poiché una quota di litio si distribuisce nelle piastrine, un ematocrito più basso comporta una maggiore clearance dialitica del litio, in quanto una quota maggiore rimane disponibile nel sangue.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Diapositiva 9 di 21
Come accennato in precedenza, anche la diuresi residua può contribuire all’eliminazione del litio, così come la sudorazione. Pertanto, nei pazienti con diuresi residua abbondante o marcata sudorazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di litio, poiché una quota maggiore viene eliminata tra una seduta dialitica e l’altra attraverso questi meccanismi.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Il monitoraggio è fondamentale. Nelle prime due settimane di gestione del litio in un paziente in emodialisi, è necessario misurare le concentrazioni plasmatiche pre-dialisi con cadenza giornaliera. È importante rilevare la concentrazione pre-dialitica per verificare che il livello di litio prima dell’inizio della seduta rientri nel range terapeutico. È consigliabile puntare inizialmente ai valori più bassi del range terapeutico, tenendo conto della maggiore sensibilità e della maggiore permeabilità della barriera emato-encefalica nell’uremia, condizione che aumenta il rischio di effetti avversi nei pazienti con malattia renale cronica.
Riferimenti bibliografici:
- Bjarnason, N. H., Munkner, R., Kampmann, J. P., Tornoe, C. W., Ladefoged, S., & Dalhoff, K. (2006). Optimizing lithium dosing in hemodialysis. Therapeutic Drug Monitoring, 28(2), 262–266. https://doi.org/10.1097/01.ftd.0000183386.35018.86
- Chang, C. W. L., & Ho, C. S. H. (2020). Lithium use in a patient with bipolar disorder and end-stage kidney disease on hemodialysis: A case report. *Frontiers in Psychiatry*, *11*, 6. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00006
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Una volta identificata la dose di mantenimento del litio adeguata per il paziente, è possibile ridurre la frequenza del monitoraggio plasmatico ai soli giorni di dialisi. Al raggiungimento della stabilità — che definirei come tre concentrazioni consecutive stabili — si può estendere il monitoraggio a una o tre volte al mese, mantenendo comunque un’attenta osservazione clinica per eventuali segni di tossicità o di ricaduta.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Un ulteriore accorgimento riguarda la scelta delle provette per il prelievo: alcune contengono eparina di litio come anticoagulante, il che influenzerebbe ovviamente la misurazione della concentrazione plasmatica del litio.
Riferimenti bibliografici:
- Lambert, C. G., McWilliams, S., O'Donoghue, B., et al. (2021). Concurrent lithium and haemodialysis treatment: Clinical recommendations based on the literature and a multicentre survey. Bipolar Disorders, 23(7), 733–744. https://doi.org/10.1111/bdi.13390
- Olyaei, A. J., & Steffl, J. L. (2011). A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. *Blood Purification*, *31*(1-3), 138–145. https://doi.org/10.1159/000321857
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Un’altra considerazione riguarda il dialisato utilizzato. È possibile che le soluzioni a base di bicarbonato rimuovano il litio in modo più efficiente rispetto a quelle a base di acetato, determinando un effetto rebound post-dialitico meno pronunciato e, potenzialmente, un fabbisogno di litio post-dialisi inferiore. Qualora questi parametri dovessero cambiare nel corso del percorso dialitico del paziente, sarebbe opportuno intensificare il monitoraggio.
Riferimenti bibliografici:
- Szerlip, H. M., Heeger, P., & Feldman, G. M. (1992). Comparison between acetate and bicarbonate dialysis for the treatment of lithium intoxication. American Journal of Nephrology, 12(1-2), 116–120. https://doi.org/10.1159/000168430
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Passiamo ora al valproato sodico. Viene metabolizzato prevalentemente dal fegato, ma i suoi metaboliti sono escreti per via renale, e presenta un volume di distribuzione piuttosto basso, compreso tra 0,1 e 0,4 L/kg. Il valproato è fortemente legato alle proteine plasmatiche, il che comporta un potenziale aumento della frazione libera in caso di ipoalbuminemia. È utile ricordare che un elevato legame proteico rende la dialisi generalmente inefficace nella rimozione del farmaco, tranne in caso di sovradosaggio, quando i siti di legame proteico possono saturarsi. Per il valproato, quindi, la quota di farmaco libero riveste un’importanza particolare.
Riferimenti bibliografici:
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
- Franssen, E. J., van Essen, G. G., Portman, A. T., de Jong, J., Go, G., Stegeman, C. A., & Uges, D. R. (1999). Valproic acid toxicokinetics: Serial hemodialysis and hemoperfusion. Therapeutic Drug Monitoring, 21(3), 289–292. https://doi.org/10.1097/00007691-199906000-00005
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Diapositiva 15 di 21
Alcune segnalazioni di casi clinici mostrano l’assenza di variazioni della concentrazione plasmatica di valproato nelle giornate di dialisi, il che indicherebbe una rimozione trascurabile da parte della dialisi. Altri studi, tuttavia, riportano una rimozione di circa il 20% della dose con dialisi a bassa efficienza e fino al 42% con dialisi ad alta efficienza. In sintesi, l’entità della rimozione del valproato sodico da parte della dialisi non è del tutto prevedibile. È pertanto fondamentale misurare le concentrazioni plasmatiche prima e dopo la dialisi per valutare l’eventuale necessità di dosi supplementari.
Riferimenti bibliografici:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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Una soluzione pratica potrebbe essere quella di somministrare la dose al termine della seduta dialitica. È tuttavia importante tenere presente che l’uremia nei giorni senza dialisi potrebbe aumentare la quota di farmaco libero del valproato. Pertanto, se dovessero comparire effetti avversi tra una seduta e l’altra, potrebbe essere utile controllare la concentrazione plasmatica del valproato. Per le indicazioni psichiatriche, tuttavia, piccole variazioni transitorie della concentrazione plasmatica tendono ad avere scarsa rilevanza clinica, almeno in termini di efficacia.
Riferimenti bibliografici:
- Dasgupta, A., Jacques, M., & Malhotra, D. (1996). Diminished protein binding capacity of uremic sera for valproate following hemodialysis: role of free fatty acids and uremic compounds. American Journal of Nephrology, 16(4), 327–333. https://doi.org/10.1159/000169018
- Kandrotas, R. J., Love, J. M., Gal, P., & Oles, K. S. (1990). The effect of hemodialysis and hemoperfusion on serum valproic acid concentration. *Neurology*, *40*(9), 1456–1458. https://doi.org/10.1212/wnl.40.9.1456
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Diapositiva 17 di 21
La lamotrigina viene metabolizzata principalmente a livello epatico attraverso la glucuronidazione, e il metabolita glucuronide viene escreto per via renale. Tuttavia, questo metabolita è inattivo e la sua ridotta escrezione non influisce sulla concentrazione plasmatica del farmaco originario. Non dovrebbe quindi essere necessario modificare il dosaggio in caso di insufficienza renale, sebbene i produttori di lamotrigina raccomandino cautela a causa delle conseguenze ancora non del tutto note dell’accumulo del metabolita.
Riferimenti bibliografici:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
Diapositiva 18 di 21
In letteratura esistono opinioni discordanti riguardo alla dializzabilità della lamotrigina. Alcune fonti affermano che non viene rimossa dalla dialisi, ma il suo volume di distribuzione è molto basso, compreso tra 0,9 e 1,2 L/kg, e il legame proteico è di circa il 55%. Come per il valproato, è quindi consigliabile monitorare le concentrazioni plasmatiche e osservare attentamente il paziente per l’eventuale comparsa di effetti avversi o segni di ricaduta.
Riferimenti bibliografici:
- Araki, K., Nakamura, T., Takeuchi, Y., Morozumi, S., Horie, K., Kobayashi, Y., Kawakami, O., Sobue, F., Ueda, T., Hamada, K., Ando, T., Inoue, Y., Yasui, K., Morozumi, K., Maruyama, S., & Katsuno, M. (2020). Pharmacological monitoring of antiepileptic drugs in epilepsy patients on haemodialysis. Epileptic Disorders, 22(1), 90–102. https://doi.org/10.1684/epd.2020.1139
- Betchel, N. T., Fariba, K. A., & Saadabadi, A. (2023). Lamotrigine. In *StatPearls* [Internet]. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/
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Diapositiva 19 di 21
Ricapitolando i punti chiave sull’uso degli stabilizzatori dell’umore nei pazienti in emodialisi. Il litio viene eliminato quasi esclusivamente per via renale ed è rimosso dalla dialisi. Se possibile, è preferibile evitarne l’uso; qualora fosse indispensabile proseguire la terapia con litio, la soluzione più semplice consiste nel somministrare una singola dose al termine della dialisi, senza ulteriori somministrazioni fino alla seduta successiva. Le concentrazioni plasmatiche pre-dialisi devono guidare l’aggiustamento della dose. Le dosi iniziali devono essere prudenti, a partire da 200 mg, oppure calcolate sulla base di principi farmacocinetici.
Diapositiva 20 di 21
I metaboliti del valproato sodico vengono eliminati prevalentemente per via renale. L’elevato legame proteico del farmaco può determinare un aumento della frazione libera in condizioni di ipoalbuminemia, come nell’insufficienza renale terminale. Non è ancora chiaro in quale misura il valproato sodico venga rimosso dalla dialisi. È consigliabile somministrare la dose al termine della dialisi e monitorare le concentrazioni plasmatiche.
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Diapositiva 21 di 21
La lamotrigina viene eliminata per via epatica, pertanto non dovrebbe essere necessario aggiustare la dose in caso di insufficienza renale, sebbene possa verificarsi un accumulo del metabolita inattivo. Non è ancora chiaro se la lamotrigina venga rimossa dalla dialisi o meno. È consigliabile somministrare la dose al termine della dialisi e monitorare le concentrazioni plasmatiche.
