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In questo Quick Take esamineremo lo studio clinico denominato EMERGENT-5, uno degli studi a lungo termine sul nuovo antipsicotico non dopaminergico xanomeline in associazione con trospium, noto negli Stati Uniti come KarXT o, con il nome commerciale, Cobenfy. Per chi esercita negli Stati Uniti, è possibile che lo abbia già prescritto.
Ho ritenuto opportuno segnalare questa pubblicazione perché consente di acquisire maggiore sicurezza nell’utilizzo di questo farmaco, integrando l’esperienza clinica personale con le evidenze della letteratura. Un problema che affrontiamo spesso è che, mentre i dati di efficacia e sicurezza a breve termine rappresentano i requisiti minimi richiesti dalla FDA per l’approvazione, nella pratica clinica è essenziale sapere come un farmaco si comporta nel tempo. In altri termini: l’efficacia osservata a breve termine si mantiene nel tempo? E la tollerabilità resta accettabile quando si somministra questo farmaco non solo per poche settimane, ma potenzialmente per molti anni?
La nomenclatura degli studi clinici
Prima di entrare nel merito dei dati, vorrei fare una breve digressione sulla nomenclatura degli studi clinici, una pratica avviata negli anni Ottanta — con MRFIT come uno dei primi esempi ben noti. Alcune denominazioni sono più riuscite di altre. MRFIT, acronimo di Multiple Risk Factor Intervention Trial, è un buon esempio perché dall’acronimo stesso è possibile intuire l’oggetto dello studio: ridurre il rischio cardiovascolare agendo su più fattori di rischio per le malattie cardiache.
Al contrario, molti nomi di studi odierni sono costruiti artificialmente — parole comuni della lingua inglese che non comunicano più né l’oggetto della ricerca né l’ambito specialistico di riferimento. Non si potrebbe ricondurre il nome SOLARIS a uno studio su olanzapina a rilascio prolungato per via sottocutanea senza conoscerne già il significato. E per complicare ulteriormente le cose, molti nomi attuali non sono nemmeno acronimi, bensì semplici parole.
Detto questo, la denominazione di un programma di sviluppo farmacologico assolve a una funzione pratica: facilita la reportistica, la gestione dei dati e — per noi lettori — offre un orientamento cronologico e strutturale sull’insieme degli studi condotti da un’azienda. I numeri più bassi indicano generalmente studi di fase più precoce, mentre i numeri più alti corrispondono agli studi tardivi a lungo termine. Nel programma EMERGENT, i cinque studi principali sono stati denominati EMERGENT-1 fino a EMERGENT-5:
- EMERGENT-1: Studio di fase 2, proof-of-concept
- EMERGENT-2 e EMERGENT-3: RCT controllati con placebo di fase 3 in fase acuta, utilizzati per l’approvazione FDA
- EMERGENT-4: Estensione a lungo termine in aperto degli studi EMERGENT-1, 2 e 3
- EMERGENT-5: Studio a lungo termine indipendente che ha arruolato nuovi pazienti mai trattati in precedenza con Cobenfy
Per inciso, EMERGENT non è tecnicamente un acronimo, ma semplicemente un nome scelto per il programma. È stata una digressione piuttosto lunga sulla nomenclatura degli studi clinici, ma spero sia utile per contestualizzare i dati di oggi.
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Disegno e popolazione di EMERGENT-5
EMERGENT-5 è stato progettato per raccogliere dati di efficacia e tollerabilità a lungo termine di Cobenfy. A differenza di EMERGENT-4, in cui i pazienti provenivano dagli studi registrativi a breve termine, EMERGENT-5 ha arruolato pazienti de novo, senza alcun requisito di partecipazione a studi EMERGENT precedenti. Questo approccio ha ampliato il database di sicurezza, creando una popolazione più eterogenea e con criteri di inclusione più flessibili.
L’endpoint primario era di natura sicurezza: nello specifico, l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, Treatment-Emergent Adverse Events). Sul piano operativo, EMERGENT-5 era uno studio in aperto condotto in regime ambulatoriale, in cui tutti i partecipanti venivano trasferiti dal loro antipsicotico in corso — diverso da Cobenfy — a Cobenfy e seguiti longitudinalmente.
Lo studio ha arruolato 566 pazienti, di cui circa il 50% ha completato l’intero anno di trattamento — una percentuale di abbandono non insolita per studi a lungo termine di questo tipo. La popolazione era rappresentativa di quella tipicamente inclusa nella ricerca sulla schizofrenia: età media di 47 anni, prevalentemente maschile (circa i due terzi) e per lo più in sovrappeso od obesa (BMI medio di quasi 30).
Principali risultati
Il profilo di sicurezza di Cobenfy in EMERGENT-5 è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello degli studi a breve termine. In modo particolarmente rassicurante, non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Di seguito sono riportati i risultati principali suddivisi in cinque ambiti:
- Sicurezza generale: Nessun nuovo segnale di sicurezza; profilo coerente con gli studi registrativi a breve termine. I TEAE più frequenti sono stati nausea (23%), vomito (20%) e stipsi (18%).
- Interruzione del trattamento: La sospensione per eventi avversi ha riguardato quasi il 18% dei pazienti, sebbene l’abbandono complessivo sia stato di circa il 50%. La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità lieve o moderata e ha mostrato una tendenza alla riduzione nel tempo. Tuttavia, il 5,8% dei partecipanti ha presentato TEAE gravi — una percentuale che non può essere considerata trascurabile.
- Profilo metabolico: Gli effetti collaterali metabolici sono stati limitati, con variazioni minime di peso corporeo, lipidi e glicemia. I livelli di prolattina non hanno subito modifiche significative e non sono emersi elementi suggestivi di induzione di sintomi extrapiramidali da parte di Cobenfy.
- Pressione arteriosa: Il 10,4% dei partecipanti ha presentato ipertensione come evento avverso emergente dal trattamento — un dato rilevante su cui tornerò in seguito.
- Efficacia: Le riduzioni sintomatologiche ottenute negli studi in fase acuta si sono mantenute nel lungo periodo, con miglioramenti sostenuti in numerosi partecipanti.
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Il profilo metabolico di Cobenfy è rassicurante
I risultati metabolici meritano un momento di riflessione. Cobenfy si configura come un antipsicotico a basso rischio metabolico, almeno rispetto a molte alternative disponibili. In questa popolazione di pazienti per lo più cronici, non ha determinato un aumento ponderale clinicamente significativo — sebbene, in tutta onestà, nella maggior parte dei partecipanti non abbia prodotto nemmeno una riduzione ponderale apprezzabile.
Per i pazienti già esposti per anni ad antipsicotici ad alto rischio metabolico, questa stabilità è un elemento di rilievo clinico. L’assenza di incremento della prolattina e di sintomi extrapiramidali (EPS) distingue ulteriormente questo farmaco dagli agenti bloccanti la dopamina.
È necessario il monitoraggio della pressione arteriosa
Il riscontro che il 10,4% dei pazienti ha presentato ipertensione come evento avverso emergente dal trattamento è clinicamente rilevante. È opportuno iniziare a pianificare sistematicamente il monitoraggio della pressione arteriosa per questo farmaco e a definire come integrarlo nel workflow clinico. Il monitoraggio della pressione arteriosa è comunque una buona pratica raccomandata da molte linee guida sulla schizofrenia, quindi potrebbe essere già parte della routine — ma se così non fosse, EMERGENT-5 fornisce una ragione concreta per iniziare.
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L’efficacia a lungo termine si mantiene
Le riduzioni sintomatologiche ottenute durante gli studi acuti a breve termine si sono mantenute nel corso di EMERGENT-5, con miglioramenti sostenuti in numerosi partecipanti nell’arco di un anno. Si tratta di un risultato chiave: Cobenfy non ha mostrato perdita di efficacia con l’utilizzo prolungato. Questa durabilità ha importanza clinica, poiché un farmaco efficace per sei settimane ma con effetto che si attenua nel corso dei mesi non è realmente utile per una condizione cronica come la schizofrenia.
Conclusioni cliniche
Il messaggio complessivo di EMERGENT-5 è chiaro: nessuna sorpresa. Il farmaco ha mantenuto la propria efficacia e il profilo degli effetti indesiderati ha confermato quanto già noto dagli studi a breve termine. Ciò dovrebbe essere molto rassicurante per il clinico. EMERGENT-5, unitamente al recentemente pubblicato EMERGENT-4, offre ora una solida base per le discussioni sul consenso informato nei casi in cui si stia valutando il passaggio a Cobenfy o l’avvio del trattamento in un nuovo paziente.
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Gestione degli effetti collaterali gastrointestinali di Cobenfy
Stiamo ancora definendo le strategie ottimali per gestire gli effetti collaterali gastrointestinali caratteristici di Cobenfy — in particolare nausea e vomito — al fine di favorire l’aderenza al trattamento. Con quale velocità è necessario effettuare la titolazione? Quando ricorrere a un antiemetico e quale scegliere? Sono domande cliniche ancora aperte, su cui il dibattito è in corso.
Val la pena sottolineare che il profilo degli effetti indesiderati di Cobenfy è il risultato di una combinazione di effetti procolinergici (nausea e vomito da xanomeline) e anticolinergici (stipsi e secchezza delle fauci da trospium) — una combinazione che non si riscontra con nessun altro antipsicotico. La gestione di questo farmaco richiede un aggiornamento delle nostre competenze. È incoraggiante che Cobenfy sembri presentare un basso rischio metabolico, ma è necessario integrare il monitoraggio della pressione arteriosa nel protocollo di sorveglianza della sicurezza standard, se non è già stato fatto.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5)
Inder Kaul, Amy Claxton, Soumya Chaturvedi, Tejendra Patel, Hsiuanlin Wu, Sharon Sawchak Colin Sauder
Background
The M 1 /M 4 muscarinic receptor agonist xanomeline combined with the peripherally restricted pan-muscarinic receptor antagonist trospium chloride is the first approved treatment for adults with schizophrenia with no direct D 2 dopamine receptor blockade. Xanomeline and trospium chloride (KarXT) reduced symptoms and was generally well tolerated in adults with schizophrenia in three, 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trials and a 52-week, open-label extension trial.
Methods
EMERGENT-5 (NCT04820309) was a 52-week, open-label trial evaluating the long-term safety, tolerability, and efficacy of twice daily KarXT (maximum dose 125/30 mg) in psychiatrically stable adults with schizophrenia. Safety measures included treatment-emergent adverse events (TEAEs), vital signs, and laboratory parameters. Efficacy measures included change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and Clinical Global Impression-Severity (CGIS).
Results
Between June 2021-May 2024, 566 participants at 54 US sites received ≥1 dose of KarXT. Overall, 277/566 (48.9 %) participants completed the trial. A total of 466/566 (82.3 %) experienced ≥1 TEAE, the majority of which were mild or moderate in intensity; severe TEAEs were reported in 33/566 (5.8 %) participants. The most common TEAEs occurring in ≥5 % of participants were nausea (23.1 %), vomiting (20.3 %), constipation (18.0 %), hypertension (10.4 %), diarrhea and dry mouth (9.4 % each), dizziness (8.8 %), headache (8.1 %), dyspepsia (7.2 %), somnolence (6.2 %), weight decreased (5.7 %), and hyperhidrosis (5.1 %). KarXT improved PANSS total, PANSS positive and negative subscale, and CGI-S scores over the trial duration.
Conclusions
Psychiatrically stable adults with schizophrenia were safely switched from prior antipsychotics to KarXT with a trend toward symptom improvement over 1 year. The safety and tolerability profile of KarXT was consistent with observations in prior clinical trials; no new safety issues emerged.
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Riferimento bibliografico
Kaul, I.; Claxton, A.; Chaturvedi, S.; Patel, T.; Wu, H.; Sawchak, S. et al. (2026). Long-term efficacy, safety, and tolerability of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: A 52-week, open-label trial (EMERGENT-5). Schizophrenia Research; 288:86-94.
