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Disturbo da uso di alcol: bisogni terapeutici insoddisfatti
Il disturbo da uso di alcol (DUA) è uno dei disturbi psichiatrici a maggiore prevalenza. Si stima che nel 2023 circa 29 milioni di residenti negli Stati Uniti fossero affetti da DUA. Di questi, solo circa il 2% ha ricevuto un trattamento farmacologico.
La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre farmaci per il DUA:
- Disulfiram
- Acamprosato
- Naltrexone
Tuttavia, nessuno di questi farmaci approvati si è dimostrato ampiamente efficace o è largamente prescritto. Emerge pertanto una chiara necessità di nuovi trattamenti farmacologici per il DUA.
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Agonisti GLP-1: un candidato promettente
Tra i candidati più promettenti figurano gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Questi farmaci agiscono mediante:
- Attivazione dei recettori GLP-1 nel pancreas e nel tratto gastrointestinale
- Potenziamento della secrezione insulinica glucosio-dipendente
- Riduzione della secrezione di glucagone
Gli agonisti del recettore GLP-1 sono approvati dalla FDA per il trattamento del diabete e dell’obesità. È interessante notare che evidenze aneddotiche suggeriscono come i pazienti che assumono questi farmaci per diabete o obesità possano ridurre il proprio consumo di alcol.
Disegno dello studio e misure di esito
Lo studio del Dr. Hendershot e colleghi fornisce evidenze più robuste riguardo all’efficacia e alla sicurezza degli agonisti del recettore GLP-1 per il DUA. Gli autori hanno condotto un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RCT) sul semaglutide (un agonista del recettore GLP-1 a lunga durata d’azione), utilizzando dosi approvate dalla FDA di 0,25 e 0,5 mg.
Lo studio si è distinto per l’implementazione di due tipologie di misure di esito:
- Dati settimanali standardizzati sul consumo di alcol nell’arco di un trial ambulatoriale di 9 settimane
- Consumo volontario osservato di alcol nel corso di una sessione sperimentale in laboratorio della durata di 2 ore, durante la quale i partecipanti avevano libero accesso alla loro bevanda alcolica preferita
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Risultati: riduzione delle giornate di consumo eccessivo
I risultati dello studio hanno evidenziato un beneficio consistente del semaglutide. Questo dato è particolarmente rilevante considerando che i partecipanti non erano in trattamento per DUA e non ricevevano alcun supporto psicosociale in associazione alla terapia farmacologica.
Il semaglutide ha ridotto significativamente:
- Il numero di drink per giornata di consumo
- Il numero di giornate con consumo eccessivo (definito come ≥4 drink per le donne, ≥5 per gli uomini)
- Il craving alcolico auto-riferito
Non è stato osservato alcun effetto significativo sul numero di giornate di consumo, suggerendo che il semaglutide potrebbe non indurre una completa astinenza.
Nella sessione di laboratorio, il semaglutide:
- Ha ridotto il consumo di alcol di circa 2 unità alcoliche standard (26 g di alcol)
- Ha determinato una riduzione del 57% nella concentrazione alcoolare media nell’aria espirata
Il profilo degli eventi avversi è coerente con quello degli agonisti GLP-1
Il semaglutide è risultato ben tollerato. Gli eventi avversi erano in larga misura quelli attesi da un agonista del recettore GLP-1:
- Riduzione dell’appetito
- Sintomi gastrointestinali
- Cefalea
Non si sono verificati eventi avversi gravi. Nessun partecipante ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi e non sono state rilevate interazioni farmacologiche con l’alcol. Come atteso, i partecipanti in trattamento con semaglutide hanno perso circa il 5% del peso corporeo.
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I limiti dello studio influenzano la generalizzabilità
Questi risultati sono promettenti, ma potrebbero non essere generalizzabili a tutti i pazienti. Lo studio ha escluso i partecipanti con:
- Gravi comorbilità mediche o psichiatriche
- Altri disturbi da uso di sostanze (ad eccezione di tabacco e cannabis)
Nella pratica clinica reale, tuttavia, molti pazienti con consumo eccessivo di alcol presentano comorbilità quali epatopatia o depressione. Il semaglutide potrebbe pertanto essere indicato inizialmente per i pazienti con DUA di entità lieve. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero essere restii alla necessità di iniezioni sottocutanee settimanali.
Raccomandazioni cliniche per l’utilizzo del Semaglutide
Il semaglutide rappresenta un nuovo trattamento promettente per il DUA, avendo dimostrato efficacia e tollerabilità sia negli RCT di fase 1 che in quelli di fase 2.
Si raccomanda di considerare il semaglutide per i pazienti con DUA che non hanno risposto a trattamenti adeguati con le terapie attualmente approvate, previa accurata valutazione delle comorbilità clinicamente rilevanti.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Once-Weekly Semaglutide in Adults With Alcohol Use Disorder A Randomized Clinical Trial
Christian S. Hendershot, PhD, Michael P. Bremmer, MA, Michael B. Paladino, BS, et al
Importance
Preclinical, observational, and pharmacoepidemiology evidence indicates that glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RAs) may reduce alcohol intake. Randomized trials are needed to determine the clinical significance of these findings.
Objective
To evaluate the effects of once-weekly subcutaneous semaglutide on alcohol consumption and craving in adults with alcohol use disorder (AUD).
Design, Setting, and Participants
This was a phase 2, double-blind, randomized, parallel-arm trial involving 9 weeks of outpatient treatment. Enrollment occurred at an academic medical center in the US from September 2022 to February 2024. Of 504 potential participants assessed, 48 non-treatment-seeking participants with AUD were randomized.
Intervention
Participants received semaglutide (0.25 mg/week for 4 weeks, 0.5 mg/week for 4 weeks, and 1.0 mg for 1 week) or placebo at weekly clinic visits.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was laboratory alcohol self-administration, measured at pretreatment and posttreatment (0.5 mg/week). Secondary and exploratory outcomes, including prospective changes in alcohol consumption and craving, were assessed at outpatient visits.
Results
Forty-eight participants (34 [71%] female; mean [SD] age, 39.9 [10.6] years) were randomized. Low-dose semaglutide reduced the amount of alcohol consumed during a posttreatment laboratory self-administration task, with evidence of medium to large effect sizes for grams of alcohol consumed (β, -0.48; 95% CI, -0.85 to -0.11; P = .01) and peak breath alcohol concentration (β, -0.46; 95% CI, -0.87 to -0.06; P = .03). Semaglutide treatment did not affect average drinks per calendar day or number of drinking days, but significantly reduced drinks per drinking day (β, -0.41; 95% CI, -0.73 to -0.09; P = .04) and weekly alcohol craving (β, -0.39; 95% CI, -0.73 to -0.06; P = .01), also predicting greater reductions in heavy drinking over time relative to placebo (β, 0.84; 95% CI, 0.71 to 0.99; P = .04). A significant treatment-by-time interaction indicated that semaglutide treatment predicted greater relative reductions in cigarettes per day in a subsample of individuals with current cigarette use (β, -0.10; 95% CI, -0.16 to -0.03; P = .005).
Conclusions and Relevance
These findings provide initial prospective evidence that low-dose semaglutide can reduce craving and some drinking outcomes, justifying larger clinical trials to evaluate GLP-1RAs for alcohol use disorder.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05520775.
Riferimento bibliografico
Hendershot, C.; Bremmer, M.; Paladino, M.; Kostantinis, G.; Gilmore, T.; Sullivan, N. et al. (2025). Once-Weekly Semaglutide in Adults With Alcohol Use Disorder. JAMA Psychiatry; 82(4):395.
