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Meccanismo d’azione e utilizzo clinico di KarXT
In questo Quick Take desidero presentare una recente pubblicazione che sintetizza i dati degli studi clinici su KarXT attraverso un singolo parametro: l’NNT, ovvero il number needed to treat.
KarXT è l’antipsicotico di recente approvazione che combina xanomeline con trospium. La FDA ne ha approvato l’utilizzo lo scorso settembre. L’elemento distintivo di questo farmaco risiede nel suo meccanismo d’azione: l’agonismo colinergico. Il trospium, la “T” di KarXT, è incluso esclusivamente per ridurre gli effetti collaterali colinergici periferici. L’azione antipsicotica è invece attribuibile alla xanomeline, la “X”. Per completezza, “Kar” fa riferimento a Karuna, la società che ha sviluppato il farmaco.
Immaginiamo che un paziente venga a conoscenza di questo nuovo farmaco e desideri provarlo. Come clinici, dobbiamo rispondere a due domande fondamentali: è efficace? È sicuro?
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L’NNT come strumento di traduzione clinica
Una possibilità sarebbe quella di consultare singolarmente ciascuno degli studi registrativi sulla xanomeline per estrarne le informazioni rilevanti. In alternativa—ed è proprio per questo che siamo qui—si può ricorrere alla pubblicazione di Leslie Citrome, che sintetizza le evidenze disponibili in modo pratico e fruibile per il clinico e per i pazienti, attraverso il cosiddetto NNT, o number needed to treat.
È opportuno fare una breve digressione sul significato dell’NNT. Chi ha già incontrato questo parametro in ambito psichiatrico conosce quasi certamente Citrome, che ha fatto della traduzione dei dati degli studi clinici per i medici in prima linea la propria missione, includendo l’NNT e il suo corrispettivo, l’NNH (number needed to harm).
Entrambi costituiscono essenzialmente delle scorciatoie per rendere più concreti i benefici e i rischi attesi dai nostri trattamenti farmacologici. L’NNT è semplicemente un modo per tradurre l’efficacia di un farmaco, così come determinata nello studio clinico, in un numero intuitivo. Fornisce una possibile stima della dimensione dell’effetto.
È un parametro definito come il numero di pazienti che devono essere trattati per ottenere un esito favorevole aggiuntivo—tipicamente un esito favorevole in più rispetto al placebo. L’NNT risponde alla domanda che ogni clinico si pone: per questo farmaco, quanti pazienti dovrei trattare nel mio ambulatorio per ottenere uno degli esiti desiderati?
Tiene conto della risposta al placebo e del fatto che nessun farmaco è efficace al 100% in tutti i pazienti. L’esito desiderato può anche consistere nella prevenzione di un evento indesiderato, come il decesso o l’ictus. In altri termini, l’NNT è un modo più intuitivo e immediato per stimare la probabilità che un trattamento sia di beneficio per il paziente che si ha di fronte.
Calcolo dell’NNT
Ecco come si calcola:
- Si determina la differenza assoluta nei tassi di esito (riduzione assoluta del rischio, ARR).
- Se ne calcola il reciproco.
- Si arrotonda all’intero superiore—non esistono pazienti frazionari!
Un NNT di:
- 1 = efficacia del 100% (tutti i pazienti traggono beneficio)
- 2 = un paziente su due trattati trae beneficio
- Valori più bassi = efficacia maggiore In generale, un NNT compreso tra 1 e 5 è considerato molto buono. Un NNT a una cifra è considerato clinicamente significativo.
L’NNH segue la stessa struttura, ma si riferisce agli eventi avversi anziché agli esiti favorevoli.
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Gli esiti categorici come requisito per l’NNT
Un’ulteriore precisazione: il calcolo dell’NNT richiede un esito categorico o binario (sì/no), come il decesso o l’ictus. Quando la variabile di esito è continua—come avviene con le scale di valutazione della psicopatologia—è necessario definire una soglia categorica per distinguere i responder dai non-responder; ad esempio, una riduzione del 30% della psicopatologia viene convenzionalmente considerata una risposta al trattamento.
Gli studi clinici generalmente forniscono tale misura, ed è proprio questa che verrà utilizzata per KarXT. In questa trattazione, quindi, la risposta a KarXT corrisponde a una riduzione del 30% della psicopatologia, non necessariamente all’assenza di sintomi.
Dati degli studi su KarXT: EMERGENT 1–3
L’NNT per KarXT deriva da tre studi registrativi: EMERGENT 1, 2 e 3. Ciascuno era uno studio controllato versus placebo della durata di cinque settimane, con un disegno e misure di esito pressoché identici.
Qual è il risultato? L’NNT pooled per KarXT è pari a 5. Pertanto, sarebbe necessario trattare cinque pazienti per osservare una risposta aggiuntiva—definita come riduzione ≥30% della psicopatologia—dopo cinque settimane di trattamento.
Per quanto riguarda la sicurezza:
- L’NNH era generalmente >10 (dato favorevole).
- Eccezione: nausea e vomito presentavano un NNH inferiore.
- Tuttavia, il tasso di sospensione dovuto a effetti indesiderati gastrointestinali era pari solo a 49, a suggerire che tali sintomi erano frequentemente tollerati. La pubblicazione include anche l’LHH (likelihood to be helped or harmed), ma il dato da ricordare è uno: KarXT ha un NNT a una cifra, pari a 5.
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Implicazioni cliniche dell’NNT di KarXT
L’NNT a una cifra di 5 per KarXT indica che si tratta di un antipsicotico efficace per il trattamento della fase acuta della psicosi. È tuttavia importante sottolineare che non tutti i pazienti risponderanno al trattamento.
Il ruolo preciso di KarXT nel proprio algoritmo terapeutico—quando utilizzarlo e in quali pazienti—rimane ancora da definire. Solo il tempo e una maggiore esperienza clinica forniranno tali risposte.
È bene ricordare che, per quanto l’NNT rappresenti un parametro utile, non offre un quadro completo della situazione. Si tratta di un solo strumento a supporto delle decisioni cliniche informate riguardo alle opzioni terapeutiche per i propri pazienti.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
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Riferimento bibliografico
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
