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Carenza di Litio e Insorgenza della Malattia di Alzheimer
Tra tutti gli studi che abbiamo analizzato, questo potrebbe essere il più rilevante. Vale la pena prestare attenzione: potrebbe modificare radicalmente il nostro approccio alla prevenzione nella malattia di Alzheimer.
Poco più di un anno fa abbiamo discusso dell’approvazione da parte della FDA del donanemab, un anticorpo monoclonale endovenoso per il trattamento dell’Alzheimer che, insieme ad altri farmaci analoghi, ha rappresentato una svolta significativa nel settore. Questi trattamenti rallentano il declino cognitivo in modo più incisivo rispetto a quanto osservato in precedenza con le terapie orali. A distanza di un anno, lecanemab e donanemab sono oggi considerati trattamenti di prima scelta per la malattia di Alzheimer, erogati mediante infusioni settimanali o mensili presso numerosi centri medici di riferimento.
Si tratta indubbiamente di una notizia molto positiva per i pazienti e le loro famiglie. Tuttavia, non è ancora stato identificato un farmaco in grado di invertire il declino cognitivo o, meglio ancora, di prevenirlo nei soggetti a rischio. Questo rappresenterebbe il vero traguardo nella terapia dell’Alzheimer.
Non siamo ancora a quel punto, ma un nuovo studio solleva l’ipotesi che il tanto agognato obiettivo fosse celato sotto i nostri occhi sin dall’inizio — una metafora quanto mai appropriata per la malattia di Alzheimer, nella quale l’anosmia spesso precede il declino cognitivo di mesi o anni. Uno studio recentemente pubblicato su Nature offre qualche motivo di speranza verso un momento eurekale.
Deplezione di litio nel deterioramento cognitivo lieve precoce
Lo studio, condotto da Bruce Yankner presso Harvard, ha analizzato 27 metalli per verificare se alcuni fossero depleti nei cervelli di soggetti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) e con malattia di Alzheimer. È emerso che i livelli di litio erano già ridotti nei pazienti con MCI. La deplezione di litio risultava ulteriormente accentuata per effetto del suo sequestro nelle placche amiloidi, una volta che tali placche iniziavano a formarsi.
In una fase successiva, gli autori hanno ridotto l’apporto dietetico di litio nei topi, inclusi quelli appartenenti a un modello murino di Alzheimer. La riduzione del 50% di litio nella dieta ha determinato la formazione di placche di beta-amiloide e tau, nonché l’attivazione microgliale e un’accelerazione del declino cognitivo.
Infine, gli autori hanno integrato la dieta dei topi con litio orotato, riscontrando che tale supplementazione preveniva le alterazioni patologiche e il declino cognitivo sia nei topi normali sia in quelli appartenenti al modello murino di Alzheimer. Sorprendentemente, la supplementazione con litio orotato ha determinato il ripristino delle sinapsi e la reversione del deficit mnesico nei topi affetti da Alzheimer.
Ipotesi unificante della patologia dell’Alzheimer
Gli autori hanno ipotizzato che il sequestro del litio da parte delle placche amiloidi determini una deplezione dei livelli di litio in specifiche regioni cerebrali, come la corteccia prefrontale. La riduzione dei livelli di litio comprometterebbe quindi la clearance microgliale delle placche, innescando un circolo vizioso che porta a un ulteriore sequestro di litio.
Parallelamente, la deplezione di litio potrebbe favorire l’accumulo di tau, con conseguente risposta infiammatoria e perdita di sinapsi, assoni e mielina. Questa teoria è degna di nota poiché propone un’ipotesi unificante delle diverse alterazioni che si verificano nel cervello dei pazienti con Alzheimer.
Il litio orotato: caratteristiche distintive
Cos’è dunque il litio orotato? È importante sottolineare che si differenzia dalle altre forme di litio comunemente impiegate in psichiatria per il trattamento, ad esempio, del disturbo bipolare, che includono il litio carbonato e il litio citrato. Tali forme di litio tendono effettivamente a essere sequestrate dalle placche amiloidi.
Questo potrebbe spiegare perché le forme di litio di uso corrente non siano state associate alla prevenzione o alla regressione del declino cognitivo nei pazienti con disturbi dell’umore. Il litio orotato si distingue per il fatto di non essere attratto dalle placche amiloidi a carica negativa, evitando così il sequestro.
Ottimismo cauto: dosi inferiori e profilo di tossicità potenzialmente più favorevole
Gli scienziati nutrono ottimismo riguardo alla possibilità che il litio orotato eviti anche gli effetti collaterali a lungo termine associati all’uso cronico di litio, particolarmente problematici nei pazienti anziani, tra cui nefropatia e tireopatia. Nei modelli murini esaminati in questo studio non sono stati osservati effetti tossici.
È altresì importante sottolineare che i dosaggi impiegati erano notevolmente inferiori rispetto a quelli utilizzati nei disturbi dell’umore. Anziché 300-1200 mg, il dosaggio tipico di supplementazione con litio orotato è di 5 mg, sebbene non sia ancora chiaro se tale dose sia sufficiente nell’uomo. Il litio orotato è già disponibile come integratore da banco in farmacia e online.
Dovremmo raccomandare il litio orotato?
Una domanda frequente emersa dopo la pubblicazione dello studio riguarda l’opportunità di raccomandare il litio orotato ai pazienti con Alzheimer, a quelli a rischio, o persino l’auto-somministrazione da parte dei professionisti stessi. Sebbene alcuni psichiatri e neurologi abbiano iniziato a sostenerlo, il Dr. Yankner ha ribadito in ogni intervista di non raccomandarlo ancora.
Permangonoancora troppe incognite sugli effetti a lungo termine del litio orotato nell’uomo. Egli sottolinea inoltre che il settore degli integratori alimentari è talmente poco regolamentato che spesso non è possibile verificare con certezza il contenuto del prodotto acquistato. Il suo gruppo di ricerca ha in programma di avviare presto un trial clinico su pazienti umani, ma fino ad allora la raccomandazione è di non prescriverlo ai propri pazienti.
È tuttavia lecito immaginare che alcuni pazienti e familiari, che già convivono quotidianamente con la malattia, possano valutare i potenziali benefici come nettamente superiori ai rischi e decidere di integrare autonomamente. È pertanto opportuno affrontare il tema con i pazienti e indagarne l’eventuale utilizzo.
Fonti alimentari naturali di litio
Nel frattempo, è utile ricordare che il litio è presente naturalmente in diversi alimenti, tra cui:
- Frutta secca a guscio
- Verdure a foglia verde
- Cereali
- Lenticchie (che presentano il contenuto di litio più elevato tra tutti gli alimenti)
Questo dato appare particolarmente interessante, poiché è stato osservato da tempo che il rispetto di un regime alimentare simile a quello tradizionalmente adottato in alcune regioni dell’India potrebbe ridurre il rischio di Alzheimer. Forse tale osservazione è correlata anche all’apporto di alimenti ad alto contenuto di litio, come le lenticchie.
Avvertenze importanti e prospettive future
Sono naturalmente presenti numerose limitazioni, la principale delle quali è che i topi non sono esseri umani. Molte terapie hanno mostrato risultati promettenti nei modelli murini per poi rivelarsi deludenti nell’uomo, pertanto è fondamentale evitare conclusioni premature. Sono necessari molti più dati prima che il litio orotato possa essere considerato pronto per l’applicazione clinica.
Tuttavia, qualora i trial clinici dovessero dare esito positivo, si tratterebbe di una scoperta degna del Premio Nobel. Si inserisce nel solco di una letteratura scientifica che risale ad almeno vent’anni fa, che ha evidenziato il potenziale beneficio della terapia con litio nel declino cognitivo su modelli murini e persino un ridotto rischio di Alzheimer tra i soggetti che consumano acqua arricchita di litio. Ma questo ultimo studio rappresenta un potenziale punto di svolta. È certamente il lavoro più stimolante che abbia letto nel corso di quest’anno.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Riferimento bibliografico
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
