GLP-1 nella schizofrenia: dobbiamo prescrivere semaglutide per la gestione metabolica?

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Semaglutide e alterazioni metaboliche precoci nella schizofrenia

In questo Quick Take esaminerò un trial clinico con un agonista GLP-1 condotto in pazienti con schizofrenia e alterazioni metaboliche. Nello specifico, tratterò l’agonista del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) semaglutide.

Gli agonisti GLP-1 sono naturalmente i farmaci per il dimagrimento commercializzati con nomi come Wegovy o Zepbound, che ogni celebrity negli Stati Uniti sembra stia assumendo per perdere peso. Considerato che molti pazienti con schizofrenia presentano sovrappeso, è probabile che alcuni di voi stiano già utilizzando un agonista GLP-1 per gestire l’aumento di peso — magari come early adopter — o lo stiate seriamente considerando. Si tratta quindi di un trial clinico di rilevante importanza pratica.

L’OMS ridefinisce l’obesità come malattia cronica

Prima di entrare nel dettaglio del trial, vale la pena sottolineare l’importanza e l’attualità di questo articolo: l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha appena pubblicato le proprie prime linee guida sull’obesità. Questo documento afferma chiaramente che l’obesità è una malattia complessa, recidivante e cronica, che necessita di essere gestita come le altre patologie croniche, incluso un trattamento farmacologico a lungo termine, analogamente a quanto avviene per l’ipertensione arteriosa.

Accettiamo senz’altro la necessità di terapie potenzialmente lifelong per l’ipertensione, senza limitarci a un trattamento temporaneo come obiettivo. Naturalmente, come per i farmaci antipertensivi, i farmaci per l’obesità risultano più efficaci se associati a modifiche dello stile di vita. Gli agonisti GLP-1 non sono quindi soluzioni miracolose in sé, ma dovranno essere parte di un approccio terapeutico globale e integrato.

Disegno e metodologia del trial

Passiamo ora al trial clinico sulla semaglutide come terapia aggiuntiva in pazienti con schizofrenia trattati con olanzapina o clozapina. Lo studio è stato pubblicato nel dicembre 2025 su JAMA Psychiatry, con Marie Sass come primo autore. Si tratta di un trial randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto presso tre siti clinici in Danimarca.

I criteri di eleggibilità prevedevano la diagnosi di un disturbo dello spettro schizofrenico e la presenza di diabete o di una disregolazione glicemica precoce, definita da un valore soglia di emoglobina A1c del 5,4%. Questo valore è leggermente inferiore al 5,7% indicato dalle linee guida diabetologiche come limite superiore della norma. Tuttavia, gli autori dimostrano in modo convincente che il rischio metabolico accelera già al di sopra del 5,4%, rendendo questo valore più basso un target più appropriato per la prevenzione.

Nello studio si richiedeva inoltre che i pazienti fossero in trattamento antipsicotico da meno di cinque anni, per evitare problematiche legate alla cronicità. In modo rilevante, era necessario che i pazienti fossero in trattamento con uno dei due antipsicotici a più alto rischio metabolico: olanzapina o clozapina.

Parametri chiave del trial:

Durata: 26 settimane
Intervento: semaglutide alla dose di 1 mg per via sottocutanea ogni mese (riconoscibile come dose bassa)
Endpoint primario: variazione dell’emoglobina A1c dal basale alla settimana 26
Endpoint secondari: ampia serie di variabili metaboliche e psichiatriche

Risultati ed esiti clinici

Sono stati randomizzati 73 pazienti: un gruppo prevalentemente caucasico, con una maggioranza di donne rispetto agli uomini e un’età media di 35 anni. Il BMI medio era di circa 36, collocando la maggior parte dei soggetti nella categoria dell’obesità; il paziente medio era in trattamento con clozapina o olanzapina da soli dodici mesi.

I risultati sono incoraggianti: i pazienti trattati con semaglutide hanno mostrato una riduzione dell’emoglobina A1c dello 0,25% rispetto al placebo. Questo ha portato quasi il 50% dei pazienti trattati a rientrare nella categoria a basso rischio metabolico, al di sotto della soglia del 5,4%.

Ecco un dato che rende i risultati ancora più concreti:

Il gruppo in trattamento attivo ha perso 8,7 kg.
Il gruppo placebo è rimasto sostanzialmente stabile.
I parametri lipidici e la pressione arteriosa non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi, probabilmente per l’eccessiva brevità del trial e per la natura non cronica del campione.

Non sono state rilevate differenze nella psicopatologia, il che rappresenta un dato rassicurante. È interessante notare che si è osservata una riduzione della dipendenza da nicotina misurata con il test di Fagerström, un risultato molto positivo. Le problematiche gastrointestinali, tra cui la stipsi, sono state la complicanza più frequente, sebbene non esclusivamente nel gruppo trattato.

Implicazioni cliniche per le patologie psichiatriche gravi

Questo trial riveste grande importanza perché dimostra che gli agonisti GLP-1 sono efficaci nei pazienti con disturbi mentali gravi, un risultato che non era affatto scontato. Esisteva il timore che l’antipsicotico potesse antagonizzare fisiologicamente l’efficacia dell’agonista GLP-1 aggiunto, il che si è rivelato infondato. Apprezzo inoltre la scelta di non arruolare genericamente pazienti con schizofrenia, ma di selezionare un gruppo ad alto rischio in cui la gestione medica può essere particolarmente determinante per ridurre la morbilità e la mortalità a lungo termine.

La perdita di peso di per sé è importante per i pazienti, poiché l’aumento di peso è una delle principali cause di interruzione del trattamento antipsicotico o persino di rifiuto a iniziarlo. L’uso precoce di un agonista GLP-1 per attenuare o prevenire l’aumento di peso potrebbe pertanto migliorare l’aderenza terapeutica e, ad esempio, favorire l’utilizzo della clozapina, anche qualora altri parametri come l’emoglobina glicata, la pressione arteriosa o il colesterolo non subissero variazioni significative.

Sono anche ottimista riguardo al potenziale degli agonisti GLP-1 come nuovo approccio per la gestione delle dipendenze, considerato il loro apparente effetto sui circuiti di ricompensa centrali al di là del controllo dell’appetito e della sazietà. Come osservato in questo studio, ciò si è manifestato nella misura della dipendenza da nicotina. Non è stata rilevata una misura dell’alcolismo, ma il campione non presentava dipendenza clinicamente manifesta.

Utilizzo pratico e prospettive future

Questo non è certamente il capitolo finale, ma segna la fine dell’inizio. Possiamo ora concentrarci su come utilizzare questi farmaci, non più sul se utilizzarli. Chi deve far parte del team di cura del paziente? Fin dove può spingersi lo psichiatra? Quando è necessario il coinvolgimento di un medico di medicina generale o di un endocrinologo?

Rimane aperta anche la difficile questione del costo e dell’equità d’accesso, ma è lecito attendersi che il prezzo degli agonisti GLP-1 scenda nel tempo e che vengano disponibili formulazioni orali. In effetti, Wegovy è diventato disponibile negli Stati Uniti come compressa orale agli inizi di gennaio 2026.

Sul piano clinico, occorre ora definire come utilizzare questi farmaci in modo ottimale, inclusa la definizione delle priorità. I pazienti in trattamento con clozapina e, in misura minore, quelli in trattamento con olanzapina nei casi in cui non sia possibile un facile switch terapeutico, rientrano sicuramente in questa categoria, dove è necessaria una gestione attiva del rischio metabolico, anche attraverso l’impiego precoce di agonisti GLP-1. Potrebbero tuttavia emergere considerazioni specifiche in relazione ad alcuni farmaci psichiatrici: ad esempio, la clozapina causa ipomotilità gastrointestinale e gli agonisti GLP-1 potrebbero aumentare il rischio di ostruzione intestinale, poiché anch’essi influenzano il tempo di transito gastrointestinale.

La prevenzione precoce può migliorare gli esiti a lungo termine

In futuro, potremmo utilizzare gli agonisti GLP-1 come prevenzione dell’obesità, non soltanto come trattamento dopo anni di accumulo ponderale e di comorbilità mediche. È presumibile che i pazienti mantengano più a lungo l’aderenza al trattamento psichiatrico se si previene l’aumento di peso, come accennato in precedenza. Potrebbero anche vivere più a lungo, sebbene quest’ultimo punto resti da dimostrare, trattandosi l’emoglobina glicata di un outcome surrogato — sia pure ben consolidato.

Per una risposta definitiva sulla capacità di questi farmaci di ridurre la mortalità nei nostri pazienti, saranno necessari trial a lungo termine con endpoint clinici “hard”, tra cui infarto miocardico, ictus e morte.

Conclusione

Nel trial di Sass, l’agonista GLP-1 semaglutide ha determinato una riduzione clinicamente significativa del peso e ha invertito le alterazioni metaboliche precoci in pazienti con schizofrenia trattati con olanzapina o clozapina per meno di cinque anni.

È un momento entusiasmante per lo psichiatra con una spiccata sensibilità medica, impegnato nella gestione olistica dei pazienti con disturbi mentali gravi come la schizofrenia, con attenzione tanto alla sintomatologia quanto alla morbilità e mortalità medica. Fino ad ora, disponevamo essenzialmente solo di metformina o topiramato per gestire l’aumento di peso indotto dagli antipsicotici, con risultati non particolarmente brillanti per entrambi.

Sono convinto che gli agonisti GLP-1 si riveleranno veri game changer non solo per la Medicina interna, ma anche per la Psichiatria. Si tratta di un campo in rapida evoluzione, con diversi agonisti GLP-1 già in commercio o in fase di sviluppo, sia più potenti della semaglutide sia disponibili come compressa orale giornaliera — sebbene, come già accennato, la semaglutide stessa sia ora disponibile anche in formulazione orale.

Vi terrò aggiornati sulle nuove evidenze man mano che gli agonisti GLP-1 come classe si consolideranno positivamente nel nostro campo e qualora emergano sviluppi rilevanti per i pazienti con disturbi mentali gravi.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders

Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al

Importance

Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.

Objective

To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.

Design, Setting, and Participants

This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.

Interventions

Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.

Main Outcomes and Measures

The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.

Results

Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.

Conclusions and Relevance

Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.

Trial Registration

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.