01. Gli agonisti del GLP-1 possono trattare il disturbo da uso di alcol?

Versione testuale

Agonisti del recettore GLP-1: un trattamento promettente per il DUA

Oggi desidero illustrare un potenziale nuovo trattamento di notevole interesse per il disturbo da uso di alcol (DUA).

Farmaci attuali per il DUA: efficacia limitata

Attualmente disponiamo di tre farmaci approvati dalla FDA per il DUA:

• Disulfiram (approvato nel 1951) • Acamprosato • Naltrexone

Purtroppo nessuno di questi farmaci è ampiamente efficace o diffusamente utilizzato. Il disulfiram è scarsamente impiegato a causa degli effetti collaterali gravi e potenzialmente pericolosi per la vita in caso di assunzione contestuale di alcol.

Acamprosato e naltrexone presentano migliori profili di sicurezza e tollerabilità, ma un’efficacia soltanto modesta.

Agonisti del recettore GLP-1: una nuova prospettiva

Alla luce delle limitazioni dei trattamenti attuali, una nuova classe di farmaci suscita notevole interesse: gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (agonisti del recettore GLP-1).

I principali farmaci di questa classe sono:

• Semaglutide (nomi commerciali Ozempic e Wegovy) • Liraglutide (nome commerciale Saxenda)

Attualmente, semaglutide è approvato dalla FDA per il diabete mellito di tipo 2 e il controllo del peso corporeo, mentre liraglutide è approvato esclusivamente per il controllo del peso. Nessuno dei due è approvato dalla FDA per il DUA.

Evidenze a supporto degli agonisti del recettore GLP-1

L’interesse per questi farmaci si fonda su due filoni di evidenza:

1. Studi condotti su roditori e primati non umani hanno dimostrato che gli agonisti del recettore GLP-1 riducono significativamente il consumo di alcol.
2. Alcuni pazienti che assumono agonisti del recettore GLP-1 per il controllo del peso riferiscono una riduzione marcata del craving alcolico.

Evidenze dal mondo reale: lo studio svedese

Uno studio di Lahteenvuo e colleghi fornisce evidenze dal mondo reale a supporto del potenziale degli agonisti del recettore GLP-1 nel trattamento del DUA. I ricercatori hanno utilizzato i registri nazionali svedesi basati sulla popolazione per studiare 227.000 individui con disturbi alcolcorrelati, di cui quasi 8.000 avevano ricevuto una prescrizione di un agonista del recettore GLP-1.

Tra i soggetti ai quali era stato prescritto un agonista del recettore GLP-1:

• Il 54% aveva ricevuto semaglutide • Il 31% aveva ricevuto liraglutide • Il 15% aveva ricevuto altri agonisti del recettore GLP-1

Riduzione significativa delle ospedalizzazioni correlate all’alcol

Lo studio ha evidenziato che i pazienti con prescrizione di un agonista del recettore GLP-1 presentavano un rischio di ospedalizzazione per disturbi alcolcorrelati significativamente inferiore di un terzo durante i periodi di assunzione del farmaco rispetto ai periodi di non assunzione.

Questo confronto ha controllato statisticamente per le prescrizioni di farmaci psicotropi o antidiabetici.

Al contrario, la prescrizione di un farmaco approvato per il DUA (acamprosato, disulfiram o naltrexone) era associata a una riduzione del rischio di ospedalizzazione di appena il 2%.

Punti di forza dello studio: il disegno basato sulla popolazione

Lo studio presenta diversi punti di forza metodologici che rafforzano la mia fiducia nei risultati. La disponibilità di dati che coprono essenzialmente l’intera popolazione nazionale nel corso del periodo di follow-up elimina in larga misura i bias derivanti dalle procedure di campionamento e dall’abbandono dei partecipanti.

Un ulteriore punto di forza è il sofisticato disegno intra-soggetto. Ogni partecipante ha funto da proprio controllo, con il confronto tra i periodi di utilizzo del farmaco e i periodi di non utilizzo. Questo approccio elimina la confusione generata dalle differenze nelle caratteristiche sociodemografiche o cliniche tra i partecipanti.

Limitazioni dello studio: popolazione e diagnosi

Lo studio presenta alcune limitazioni. La popolazione svedese manca della diversità etnica e razziale presente nella popolazione statunitense, con solo il 6% dei partecipanti che riferisce un’ascendenza non europea.

Un’ulteriore limitazione è rappresentata dal ricorso alle diagnosi riportate nelle cartelle cliniche, che potrebbero essere meno accurate rispetto a quelle formulate in contesti di ricerca da personale qualificato. Inoltre, lo studio ha adottato una definizione ampia di disturbi alcolcorrelati, non limitata esclusivamente al DUA.

Ricerche future e implicazioni cliniche

Sebbene gli agonisti del recettore GLP-1 mostrino risultati promettenti come trattamento per il DUA, prima di poter sperare di vederli approvati dalla FDA e disponibili per l’uso clinico sono necessari ancora diversi anni di sviluppo farmacologico.

Questo percorso deve includere sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate con placebo (RCT) di fase 2 e fase 3 per valutare la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di questi farmaci in pazienti senza diabete o problemi di gestione del peso.

Cautela raccomandata per l’uso off-label

Nel frattempo, i medici dovrebbero adottare estrema cautela nel valutare la prescrizione off-label di questi farmaci. Personalmente, non prenderei in considerazione l’utilizzo di un agonista del recettore GLP-1 a meno che il paziente non abbia chiaramente non risposto adeguatamente a uno o più farmaci approvati dalla FDA per il DUA.

Grazie per aver seguito questo Quick Take sul potenziale degli agonisti del recettore GLP-1 nel trattamento del disturbo da uso di alcol.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Repurposing Semaglutide and Liraglutide for Alcohol Use Disorder

Markku Lähteenvuo, MD, PhD; Jari Tiihonen, MD, PhD; Anssi Solismaa, MD, PhD; Antti Tanskanen, PhD; Ellenor Mittendorfer-Rutz, PhD; Heidi Taipale, PhD

Importance

Preliminary studies suggest that glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1) agonists, used to treat type 2 diabetes and obesity, may decrease alcohol consumption.

Objective

To test whether the risk of hospitalization due to alcohol use disorder (AUD) is decreased during the use of GLP-1 agonists compared with periods of nonuse for the same individual.

Design, Setting, and Participants

This cohort study was an observational study conducted nationwide in Sweden using data from January 2006 to December 2023. The population-based cohort was identified from registers of inpatient care, specialized outpatient care, sickness absence, and disability pension. Participants were all residents aged 16 to 64 years who had a diagnosis of AUD.

Exposures

The primary exposure was use of individual GLP-1 agonists (compared with nonuse of GLP-1 agonists), and the secondary exposure was medications with indication for AUD.

Main Outcomes and Measures

The primary outcome was AUD hospitalization analyzed in a Cox regression within-individual model. Secondary outcomes were any substance use disorder (SUD)-related hospitalization, somatic hospitalization, and suicide attempt.

Results

The cohort included 227 866 individuals with AUD; 144 714 (63.5%) were male and 83 154 (36.5%) were female, with a mean (SD) age of 40.0 (15.7) years. Median (IQR) follow-up time was 8.8 (4.0-13.3) years. A total of 133 210 individuals (58.5%) experienced AUD hospitalization. Semaglutide (4321 users) was associated with the lowest risk (AUD: adjusted hazard ratio [aHR], 0.64; 95% CI, 0.50-0.83; any SUD: aHR, 0.68; 95% CI, 0.54-0.85) and use of liraglutide (2509 users) with the second lowest risk (AUD: aHR, 0.72; 95% CI, 0.57-0.92; any SUD: aHR, 0.78; 95% CI, 0.64-0.97) of both AUD and SUD hospitalization. Use of any AUD medication was associated with a modestly decreased risk (aHR, 0.98; 95% CI, 0.96-1.00). Semaglutide (aHR, 0.78; 95% CI, 0.68-0.90) and liraglutide (aHR, 0.79; 95% CI, 0.69-0.91) use were also associated with decreased risk of somatic hospitalizations but not associated with suicide attempts (semaglutide: aHR, 0.55; 95% CI, 0.23-1.30; liraglutide: aHR, 1.08; 95% CI, 0.55-2.15).

Conclusions and Relevance

Among patients with AUD and comorbid obesity/type 2 diabetes, the use of semaglutide and liraglutide were associated with a substantially decreased risk of hospitalization due to AUD. This risk was lower than that of officially approved AUD medications. Semaglutide and liraglutide may be effective in the treatment of AUD, and clinical trials are urgently needed to confirm these findings.

Riferimento bibliografico

Lähteenvuo, M.; Tiihonen, J.; Solismaa, A.; Tanskanen, A.; Mittendorfer-Rutz, E. & Taipale, H. (2025). Repurposing Semaglutide and Liraglutide for Alcohol Use Disorder. JAMA Psychiatry; 82(1):94.