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Uno degli errori più critici che possiamo commettere come clinici è quello di non monitorare adeguatamente i livelli di litio. Ciò è dovuto all’indice terapeutico relativamente ristretto del litio. L’intervallo sierico clinicamente efficace, compreso tra 0,6 e 1,2, è solo di poco inferiore alla soglia di tossicità di 1,5.
Anche dopo il raggiungimento di un dosaggio stabile, i controlli programmati ogni 6-12 mesi potrebbero non rilevare variazioni della funzionalità renale, dell’equilibrio idrosalino o dell’idratazione che possono influenzare i livelli di litio. Spesso, questi cambiamenti sono indotti dall’aggiunta o dalla sospensione di farmaci concomitanti, tra cui diuretici, FANS e ACE-inibitori, tra molti altri.
Con l’ingresso di nuovi farmaci nella pratica clinica corrente, possono emergere interazioni inattese. Un recente articolo pubblicato sul Journal of Clinical Psychopharmacology riporta tre casi di elevazione dei livelli di litio in seguito all’introduzione del semaglutide, due dei quali con segni di tossicità da litio.
DIPS: valutazione della probabilità di interazione farmacologica
Poiché la descrizione dettagliata di ciascun caso va oltre lo scopo di un Quick Take, il modo migliore per sintetizzare è ricorrere alla Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. La DIPS è una checklist a 10 voci che valuta la probabilità di un’interazione farmaco-farmaco sulla base di diversi fattori.
Tra questi fattori figurano:
- La presenza di segnalazioni precedenti e attendibili
- Il decorso temporale
- La persistenza dell’interazione durante la sospensione (de-challenge) e la ripresa (rechallenge)
- Le cause alternative
- Altre evidenze oggettive
- Le variazioni dose-risposta
La scala va da “dubbia” per punteggi inferiori a 2 a “altamente probabile” per punteggi superiori a 8.
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Caso 1: disidratazione da ridotto apporto orale?
L’elemento più significativo del primo caso è che il paziente, un uomo di 62 anni con disturbo bipolare, era psichiatricamente stabile con la terapia al litio da quattro decenni. Negli ultimi sei anni aveva mantenuto un dosaggio costante di 600 mg ER ogni sera, con un livello basale di litio pari a 1,0. La creatinina basale era di 1,41.
Dopo l’inizio del trattamento con semaglutide, il paziente riferiva una riduzione dell’alimentazione e un dimezzamento dell’apporto idrico. Due settimane dopo, aveva sviluppato confusione del pensiero, difficoltà di concentrazione, instabilità della marcia, aggravamento del tremore e sonnolenza.
Al momento del ricovero ospedaliero, la litiemia era 1,8. La creatinina era lievemente diminuita a 1,29. Tra le comorbilità rilevanti si segnalano malattia renale cronica stabile di stadio 3a e diabete mellito di tipo 2, oltre ad altri farmaci in terapia, senza modifiche recenti. Il semaglutide fu sospeso e il litio fu ripreso dopo la dimissione.
Al primo caso fu attribuito un punteggio DIPS di 4, indicando un’interazione possibile tra semaglutide e litio.
Caso 2: elevazione ricorrente al rechallenge
Il secondo caso descriveva una donna di 22 anni con disturbo bipolare, in terapia con litio da lungo tempo—dall’età di 9 anni—con un dosaggio relativamente costante di 900 mg ER. Non aveva mai presentato episodi di tossicità in precedenza.
Nel corso di due anni, aveva assunto semaglutide in modo intermittente, con due episodi di elevazione della litiemia durante l’assunzione del farmaco. Il primo si era verificato un mese prima della presentazione, senza segni di tossicità. Il semaglutide era stato sospeso, ma era stato ripreso con un dosaggio maggiore otto giorni prima della presentazione.
Cinque giorni prima della presentazione, aveva sviluppato vertigini, dolore addominale, tremore, disturbi visivi, nausea, vomito e riduzione dell’appetito. All’accesso in ospedale, la litiemia era 2,1, con una creatinina di 1,1, lievemente superiore al suo valore basale di 1,0.
Le comorbilità comprendevano un BMI di 62 e ipotiroidismo, oltre ad altri farmaci in terapia, anch’essi senza modifiche recenti. Il semaglutide fu sospeso e il litio ripreso dopo la dimissione.
Il punteggio DIPS per questo caso fu di 3, indicando un’interazione possibile.
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Caso 3: aumento dei livelli senza tossicità manifesta
Il terzo e ultimo caso ha ottenuto il punteggio DIPS più elevato, pari a 5, indicando un’interazione probabile. Il caso riguardava un uomo di 22 anni con disturbo bipolare non altrimenti specificato.
Mentre il dosaggio del semaglutide veniva iniziato e titolato in modo crescente, il dosaggio del litio veniva progressivamente ridotto da 2100 mg ER/die con un livello di 1,1 a 1200 mg/die con un livello di 0,8. Gli autori sostengono che il livello sierico di litio avrebbe dovuto essere inferiore a fronte di una riduzione proporzionalmente maggiore della dose, il che indica un’interazione con il semaglutide.
A differenza degli altri casi, il paziente non ha presentato segni di tossicità—nausea, vomito o diarrea. La creatinina non si è discostata significativamente da 1,1. Nell’arco di due mesi, il peso è diminuito da 133 kg a 122 kg. Da segnalare che il paziente assumeva anche olanzapina, tra gli altri farmaci, senza modifiche recenti.
Potenziali meccanismi di interazione
Nella valutazione della DIPS, 2 punti sono stati sottratti per ciascun caso in quanto l’interazione non era coerente con le proprietà note né del semaglutide né del litio. Gli autori hanno esaminato le proprietà del semaglutide per stabilire se questa interazione avrebbe potuto essere prevista.
- Un meccanismo plausibile avrebbe coinvolto un’alterazione della funzionalità renale, ma gli agonisti del recettore GLP-1 esercitano effetti benefici sulla funzione renale e aumentano la natriuresi, il che comporterebbe una riduzione dei livelli di litio.
- Inoltre, è noto che il semaglutide rallenta lo svuotamento gastrico; tuttavia, poiché il litio viene assorbito a livello dell’intestino tenue, è difficile individuare una correlazione diretta.
- Infine, la soppressione dell’appetito e la riduzione dell’apporto orale indotte dal semaglutide potrebbero determinare perdita di peso e disidratazione, con conseguente elevazione dei livelli di litio. Gli autori osservano inoltre che il 20% dei pazienti in trattamento con semaglutide riferisce nausea e il 6% vomito, ulteriori cause di disidratazione e innalzamento della litiemia. Questo effetto non sarebbe esclusivo del semaglutide, ma potrebbe essere determinato da qualsiasi farmaco in grado di indurre nausea.
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Implicazioni cliniche e monitoraggio
In conclusione, gli autori presentano tre casi che suggeriscono una possibile o probabile interazione farmacocinetica tra semaglutide e litio. Alla luce degli effetti benefici degli agonisti del recettore GLP-1 sul profilo metabolico, è ragionevole attendersi—e auspicabile—che un numero crescente di pazienti abbia accesso a questi farmaci.
Il mio punto chiave è di considerare gli agonisti del recettore GLP-1 come una classe di farmaci che potrebbe elevare i livelli di litio, anche se attenderò ulteriori evidenze prima di ridurre preventivamente la dose di litio, come suggerito dagli autori. Tuttavia, rivedrò con i miei pazienti i segni di tossicità da litio all’avvio del semaglutide, aumentando successivamente il monitoraggio della litiemia.
Riferimento aggiuntivo
- Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review
Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO
Background
Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.
Methods
We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.
Findings
In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.
Conclusions
To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.
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Riferimento bibliografico
Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.
