Diapositive e trascrizione
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Successivamente, parleremo della gestione farmacologica della demenza.
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I principali farmaci che consideriamo sono gli inibitori della colinesterasi e la memantina. Nella maggior parte delle forme di demenza, si verifica generalmente una perdita di neuroni colinergici. Nella malattia di Alzheimer, questo tende a verificarsi principalmente nell’ippocampo. Gli inibitori della colinesterasi possono aiutare a prevenire la degradazione dell’acetilcolina.
Riferimenti bibliografici:
- Trinh, N. H., Hoblyn, J., Mohanty, S., & Yaffe, K. (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA, 289(2), 210–216. https://doi.org/10.1001/jama.289.2.210
- National Institute for Health and Care Excellence. (2018, June). Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NICE Guideline, No. 97). Chapter 11: Cholinesterase inhibitors and memantine for dementia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536484/
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Sappiamo che gli effetti collaterali più comuni di questi farmaci tendono ad essere nausea, vomito, diarrea, quindi effetti collaterali gastrointestinali che possono portare a perdita di peso. Gli inibitori della colinesterasi possono anche causare bradicardia. La memantina può provocare aggressività, confusione, mal di testa e vertigini, ed è generalmente indicata per la demenza più avanzata o almeno moderata.
Riferimenti bibliografici:
- Trinh, N. H., Hoblyn, J., Mohanty, S., & Yaffe, K. (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA, 289(2), 210–216. https://doi.org/10.1001/jama.289.2.210
- Xu, H., Habich, A., Ferreira, D., Elisabet, L., Westman, E., & Eriksdotter, M. (2024). Long-term effects of cholinesterase inhibitors and memantine on cognitive decline, cardiovascular events, and mortality in dementia with Lewy bodies: An up to 10-year follow-up study. Alzheimer's & Dementia. https://doi.org/10.1002/alz.14118
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Quando esaminiamo l’uso di questi farmaci e la loro capacità di migliorare i disturbi comportamentali nella demenza, le meta-analisi aggregate mostrano un beneficio complessivo per l’uso degli inibitori della colinesterasi. In generale, riducono l’inventario neuropsichiatrico di circa 2 punti. Tuttavia, questa è una scala che va da 0 a 144, quindi si tratta di un beneficio statisticamente significativo, ma resta da stabilire se sia clinicamente rilevante.
Riferimenti bibliografici:
- Trinh, N. H., Hoblyn, J., Mohanty, S., & Yaffe, K. (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA, 289(2), 210–216. https://doi.org/10.1001/jama.289.2.210
- Kaduszkiewicz, H., Zimmermann, T., Beck-Bornholdt, H. P., & van den Bussche, H. (2005). Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer's disease: systematic review of randomised clinical trials. BMJ (Clinical Research Ed.), 331(7512), 321–327. https://doi.org/10.1136/bmj.331.7512.321
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Tutti possiamo pensare a pazienti per i quali l’uso di questi farmaci è stato utile. Una situazione in cui sarei più propenso a utilizzare gli inibitori della colinesterasi potrebbe essere nel contesto della demenza a corpi di Lewy o della demenza associata al Parkinson, dove i pazienti possono avere allucinazioni visive problematiche. Esistono evidenze che gli inibitori della colinesterasi possano essere utili nel trattamento di queste allucinazioni visive.
Riferimenti bibliografici:
- Trinh, N. H., Hoblyn, J., Mohanty, S., & Yaffe, K. (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA, 289(2), 210–216. https://doi.org/10.1001/jama.289.2.210
- National Institute for Health and Care Excellence. (2018, June). Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NICE Guideline, No. 97). Chapter 11: Cholinesterase inhibitors and memantine for dementia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536484/
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L’uso degli inibitori della colinesterasi è indicato in tutti i gradi di demenza. Generalmente, iniziamo con il donepezil o Aricept e poi cambiamo farmaco se si sviluppano effetti collaterali. Per i pazienti che manifestano significativi effetti collaterali gastrointestinali con l’uso di farmaci orali, esiste un cerotto transdermico di rivastigmina che generalmente può aiutare a evitare alcuni di questi effetti collaterali gastrointestinali.
Riferimenti bibliografici:
- Trinh, N. H., Hoblyn, J., Mohanty, S., & Yaffe, K. (2003). Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA, 289(2), 210–216. https://doi.org/10.1001/jama.289.2.210
- National Institute for Health and Care Excellence. (2018, June). Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NICE Guideline, No. 97). Chapter 11: Cholinesterase inhibitors and memantine for dementia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536484/
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La memantina viene generalmente titolata nell’arco di quattro settimane fino a 10 mg due volte al giorno o una versione a rilascio prolungato da 28 mg, ed è indicata per la demenza da moderata a grave. Spesso consideriamo di ridurre la dose se i pazienti presentano confusione persistente o insufficienza renale cronica.
Riferimenti bibliografici:
- National Institute for Health and Care Excellence. (2018, June). Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NICE Guideline, No. 97). Chapter 11: Cholinesterase inhibitors and memantine for dementia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536484/
- Xu, H., Habich, A., Ferreira, D., Elisabet, L., Westman, E., & Eriksdotter, M. (2024). Long-term effects of cholinesterase inhibitors and memantine on cognitive decline, cardiovascular events, and mortality in dementia with Lewy bodies: An up to 10-year follow-up study. Alzheimer's & Dementia. https://doi.org/10.1002/alz.14118
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La decisione su quando interrompere il trattamento può essere difficile. In generale, raccomandiamo di interrompere il trattamento nella malattia grave o in fase terminale, quando c’è incapacità di rispondere all’ambiente, dipendenza dagli altri per la maggior parte delle attività quotidiane o aspettativa di vita limitata, come quando le persone entrano in cure palliative. Ma è necessario un aggiornamento delle linee guida, sia per iniziare che per interrompere questi trattamenti.
Riferimenti bibliografici:
- National Institute for Health and Care Excellence. (2018, June). Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NICE Guideline, No. 97). Chapter 11: Cholinesterase inhibitors and memantine for dementia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536484/
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I nuovi agenti disponibili sono trattamenti mirati all’amiloide per individui che vivono con malattia di Alzheimer sintomatica precoce con patologia amiloide confermata. I due farmaci disponibili sono lecanemab e donanemab, commercializzati come Leqembi o Kisunla, che si legano all’amiloide e rimuovono il suo accumulo. Vengono somministrati come infusione ogni due settimane, e il dosaggio è basato sul peso.
Riferimenti bibliografici:
- Espay, A. J., Kepp, K. P., & Herrup, K. (2024). Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease: An Illustrated Perspective on the Data. eNeuro, 11(7), ENEURO.0319-23.2024. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024
- van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
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Le scansioni PET hanno dimostrato che questi farmaci possono portare alla rimozione dell’amiloide cerebrale. Negli studi clinici con lecanemab e donanemab, è stato riscontrato che le persone con sintomi lievi di malattia di Alzheimer hanno sperimentato un declino minore nel pensiero e nella funzionalità quotidiana a 18 mesi di trattamento. Si è quindi verificato un moderato rallentamento del declino cognitivo.
Riferimenti bibliografici:
- Espay, A. J., Kepp, K. P., & Herrup, K. (2024). Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease: An Illustrated Perspective on the Data. eNeuro, 11(7), ENEURO.0319-23.2024. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024
- van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
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Tuttavia, questi farmaci comportano effetti collaterali significativi. Possono causare reazioni correlate all’infusione e ciò che ci preoccupa è chiamato ARIA, o anomalie di imaging correlate all’amiloide, che sono gonfiori ed emorragie cerebrali che richiedono un monitoraggio con RM ricorrenti. Non sono raccomandati per pazienti che assumono anticoagulanti o trombolitici. Questi studi clinici hanno anche escluso pazienti con accidente cerebrovascolare o TIA, pazienti con disturbi emorragici, convulsioni o depressione grave, quindi non conosciamo l’efficacia o la sicurezza di questi farmaci in tali condizioni.
Riferimenti bibliografici:
- Espay, A. J., Kepp, K. P., & Herrup, K. (2024). Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease: An Illustrated Perspective on the Data. eNeuro, 11(7), ENEURO.0319-23.2024. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024
- van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
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Il trattamento dura generalmente almeno 18 mesi e credo ci siano ancora domande su come potrebbe essere la manutenzione continua dopo questo periodo. Sono necessarie RM ricorrenti per monitorare potenziali sanguinamenti ed emorragie cerebrali o gonfiori. Il costo è di circa 27.000-32.000 dollari all’anno, coperto da Medicare. Le RM sono generalmente indicate nell’anno precedente l’inizio del trattamento e poi prima del 5°, 7° e 14° trattamento, con RM continuative per pazienti selezionati.
Riferimenti bibliografici:
- Espay, A. J., Kepp, K. P., & Herrup, K. (2024). Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer's Disease: An Illustrated Perspective on the Data. eNeuro, 11(7), ENEURO.0319-23.2024. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024
- van Dyck, C. H., Swanson, C. J., Aisen, P., Bateman, R. J., Chen, C., Gee, M., Kanekiyo, M., Li, D., Reyderman, L., Cohen, S., Froelich, L., Katayama, S., Sabbagh, M., Vellas, B., Watson, D., Dhadda, S., Irizarry, M., Kramer, L. D., & Iwatsubo, T. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
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Vorrei menzionare Nuedexta o destrometorfano/chinidina, una combinazione approvata per l’affetto pseudobulbare, utilizzata off-label per l’agitazione nella malattia di Alzheimer. Questo uso off-label è stato studiato attraverso uno studio chiamato TRIAD, che ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei sintomi di agitazione per i pazienti con demenza. Tuttavia, esistono alcune preoccupazioni significative per la sicurezza, tra cui prolungamento del QT, vertigini e cadute. È necessario usare cautela con gli anziani fragili e richiede il monitoraggio dell’ECG.
Riferimenti bibliografici:
- Tampi, R. R., Joshi, P., Marpuri, P., & Tampi, D. J. (2020). Evidence for using dextromethorphan-quinidine for the treatment of agitation in dementia. World Journal of Psychiatry, 10(4), 29-33. https://doi.org/10.5498/wjp.v10.i4.29
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Quindi, i punti chiave di questa sezione: gli inibitori della colinesterasi sono indicati per la demenza da lieve a moderata e i principali effetti collaterali includono nausea, vomito e diarrea. Se questi effetti collaterali gastrointestinali diventano troppo problematici con i farmaci orali, è disponibile un cerotto transdermico, il cerotto di rivastigmina. La memantina è indicata per la demenza da moderata a grave e i principali effetti collaterali includono confusione, mal di testa, vertigini e aggressività.
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Le infusioni anti-amiloide per la malattia di Alzheimer precoce con patologia amiloide confermata possono rallentare leggermente il declino cognitivo, ma presentano effetti collaterali significativi, tra cui ARIA, che sono emorragie cerebrali e gonfiori, e questi farmaci richiedono RM seriali per il monitoraggio. Nuedexta o destrometorfano/chinidina può ridurre l’agitazione nei pazienti con malattia di Alzheimer, ma richiede cautela a causa del prolungamento del QT e del rischio di cadute.
