Declino renale da litio: gli inibitori SGLT2 possono essere d'aiuto?

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Inibitori SGLT2 per il declino renale indotto da litio

La sintesi di questo Quick Take: per i pazienti in terapia con litio con funzione renale in deterioramento, è in fase di valutazione un nuovo strumento terapeutico — uno strumento che potrebbe consentire loro di proseguire il trattamento con litio anziché dover considerare lo svezzamento nella speranza che qualche altro stabilizzatore dell’umore risulti altrettanto efficace.

Partiamo dal quadro generale. Qual è l’entità del rischio renale associato al litio? Successivamente, potremo valutare se gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i), il nuovo potenziale strumento, possano prevenire il danno renale indotto da litio.

Il rischio renale del litio rimane incerto

Qual è il reale rischio renale associato al litio? Vi è il diabete insipido, che costituisce un disagio per i pazienti — sete intensa e poliuria. Il diabete insipido di per sé, tuttavia, non implica un danno renale in atto. Ciononostante, analogamente ai livelli elevati di litio e agli episodi di tossicità da litio, il diabete insipido aumenta il rischio di insufficienza renale cronica.

L’insufficienza renale cronica associata all’uso prolungato di litio è riconducibile a meccanismi differenti: fibrosi interstiziale focale, atrofia tubulare, dilatazione del nefrone distale e formazione di microcisti. Le modalità attraverso cui il litio determina queste alterazioni non sono ancora del tutto chiarite.

Persino l’incidenza dell’insufficienza renale da litio rimane incerta. Una revisione della Mayo Clinic del 2025 ha riportato risultati contrastanti: alcuni studi suggeriscono che il litio possa compromettere la funzione renale, mentre altri rilevano un impatto minimo.

Un dato che personalmente ho trovato nuovo: quando il filtrato glomerulare, ovvero l’eGFR riportato negli esami di laboratorio, è in declino, non è nemmeno certo che la riduzione progressiva del litio prevenga un ulteriore deterioramento. Uno studio ha avvalorato questa strategia, ma diversi studi recenti non l’hanno confermata.

Il dilemma della riduzione del litio nel disturbo bipolare I

Eppure, recenti raccomandazioni terapeutiche di esperti — come la revisione di Nierenberg et al. su JAMA 2023 — affermano esplicitamente che «l’uso a lungo termine del litio compromette la funzione renale e riduce il filtrato glomerulare».

Pertanto, trattando pazienti con disturbo bipolare I, ci si troverà inevitabilmente a gestire pazienti che avevano presentato gravi episodi maniacali distruttivi prima di iniziare il litio e che poi sono rimasti per anni senza ulteriori episodi critici, ma che ora mostrano un filtrato glomerulare in progressivo declino. Fino ad oggi, il clinico e il paziente hanno dovuto valutare insieme se e quando rischiare la riduzione del litio, nella speranza di trovare un’alternativa altrettanto efficace. Forse questo scenario è destinato a cambiare.

Il meccanismo d’azione degli SGLT2i protegge il rene

Entrano in scena gli SGLT2i: questi farmaci agiscono su un enzima renale — il cotrasportatore sodio-glucosio — responsabile del riassorbimento del glucosio nel circolo ematico dal tubulo prossimale. L’inibizione di questo enzima determina l’escrezione urinaria del glucosio in eccesso.

Gli SGLT2i (canagliflozin e altri quattro analoghi della classe delle -flozine) sono stati sviluppati per il trattamento del diabete mellito. Attraverso un meccanismo affascinante ma complesso, gli SGLT2i proteggono inoltre il rene dall’ipertensione arteriolare che danneggia i glomeruli e conduce all’insufficienza renale.

Detto in altri termini: gli SGLT2i proteggono il rene dall’ipertensione arteriolare — lo stesso meccanismo attraverso cui il diabete mellito determina insufficienza renale. È quindi plausibile che gli SGLT2i possano offrire protezione anche dal danno renale indotto da litio.

Gli SGLT2i hanno dimezzato il rischio di dialisi nel disturbo bipolare

Indagando questa ipotesi, un team della Mayo Clinic ha rilevato che i pazienti con disturbo bipolare e insufficienza renale lieve-moderata in terapia con un SGLT2i presentavano una probabilità dimezzata di ricorrere alla dialisi rispetto a coloro che non assumevano tale terapia.

Questo è il principale risultato emerso dal primo dei due studi esaminati in questo Quick Take: i pazienti con disturbo bipolare e insufficienza renale lieve-moderata in terapia con un SGLT2i avevano una probabilità dimezzata di necessitare della dialisi.

Miglioramento dell’eGFR dopo l’aggiunta di un SGLT2i

Sulla base di tale risultato, il team ha proseguito l’indagine — come riportato nel secondo articolo esaminato, condotto da Mete Ercis — ricercando nei propri archivi i pazienti che avevano assunto litio e avevano ricevuto anche un SGLT2i. I registri della Mayo Clinic includevano 56 pazienti con questi criteri. Il team ha analizzato se in questi pazienti si osservasse un miglioramento dell’eGFR o quantomeno un rallentamento della velocità di declino in seguito all’introduzione dello SGLT2i.

Il risultato: nei pazienti che avevano assunto litio e avevano poi iniziato un SGLT2i, l’eGFR ha smesso di diminuire. Anzi, è aumentato.

Tuttavia, è necessaria una precisazione. Analizzando esclusivamente i pazienti che erano ancora in terapia con litio al momento dell’introduzione dello SGLT2i, il declino dell’eGFR ha mostrato un rallentamento, ma non statisticamente significativo. Questo sottogruppo comprendeva tuttavia soltanto 22 pazienti, per cui si tratta unicamente di un’analisi preliminare delle potenzialità degli SGLT2i.

I rischi degli SGLT2i sono limitati e gestibili

Naturalmente, nel valutare l’impiego degli SGLT2i per ridurre il rischio di insufficienza renale, è necessario considerare anche i rischi associati a questi farmaci. La chetoacidosi diabetica è una possibilità, ma è rara nei soggetti non diabetici.

Ipoglicemia? No, perché il recettore SGLT2 viene downregolato in condizioni di ipoglicemia.

In realtà, il problema più frequente è rappresentato dalle infezioni fungine genitali, circa il 10% nelle donne ma anche il 2-3% negli uomini. Per il resto, non si segnalano eventi avversi rilevanti di frequente riscontro.

Gli SGLT2i erano in precedenza molto costosi, ma negli Stati Uniti il costo è sceso a circa 50 dollari mensili di spesa media a carico del paziente.

Prospettive future e litio orotato

A questo punto, qual è la situazione attuale? Sarebbe auspicabile un semplice studio in aperto sull’aggiunta di SGLT2i nei pazienti in terapia con litio con funzione renale in declino.

Nel frattempo, in passato era prassi comune interrogarsi sistematicamente su quando procedere alla riduzione del litio in caso di deterioramento della funzione renale. Perché aspettare l’insorgenza dell’insufficienza renale?, mi chiedevo. E sostenevo l’opportunità di un passaggio precoce ad altra terapia. Tuttavia, alcuni — ma non tutti — i dati recenti suggeriscono che il litio possa condurre all’insufficienza renale anche dopo la sua sospensione.

Forse gli SGLT2i ci salveranno — insieme ai nostri pazienti — da questo dilemma. E nell’attesa di dati più robusti sul loro profilo rischio-beneficio, mi permetto di aggiungere un’ulteriore riflessione: cosa dire del litio orotato? La maggior parte dei dati disponibili suggerisce che a livelli terapeutici presenti una minore tossicità renale rispetto al litio carbonato — o quantomeno non superiore, contrariamente a quanto si riteneva in passato. Potrebbe quindi aprirsi per noi anche un nuovo orizzonte su questo fronte.

Riferimenti bibliografici

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Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

SGLT2 Inhibitors Associated With Improved Kidney Function in Lithium-Treated Patients With Mood Disorders: A Real-World Historical Cohort Study

Mete Ercis, Idil Tarikogullari, Vanessa K. Pazdernik, Maria L. Gonzalez Suarez, Raman Baweja, Alessandro Miola, Osama A. Abulseoud, Jonathan G. Leung, Susan L. McElroy, Alfredo B. Cuellar-Barboza, Michael J. Gitlin, Aysegul Ozerdem, Mark A. Frye, Balwinder Singh

Introduction

Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i), initially developed for type 2 diabetes, have shown promise in improving renal outcomes in patients with and without diabetes. However, their effect on lithium-associated kidney dysfunction remains unknown.

Methods

This historical cohort study included patients from Mayo Clinic (2001-2023) with mood disorders who received lithium for ≥ 6 months and later used SGLT2i for ≥ 1 month. Data on SGLT2i use and lithium treatment were extracted from electronic health records. Serum creatinine values were used to calculate estimated glomerular filtration rate (eGFR) trajectories. Linear mixed-effects models with piecewise linear splines were used to estimate eGFR slopes before and after SGLT2i initiation, adjusted for age and sex.

Results

Fifty-six patients (mean age 57.4 years, 46.4% female), predominantly with bipolar disorder (87.5%), were included. The mean eGFR, measured nearest to SGLT2i initiation, was 77.9 ± 26.0 mL/min/1.73 m 2 , and the mean duration of SGLT2i use was 19.5 ± 17.8 months. Before SGLT2i initiation, eGFR declined at a rate of -1.43 mL/min/1.73 m 2 per year (p < 0.001). After initiation, eGFR increased by 0.69 mL/min/1.73 m 2 per year, reflecting a + 2.13 change (p = 0.025). Sensitivity analyses, including only patients on lithium at SGLT2i initiation (n = 22) or who had > 1 year of SGLT2i use (n = 29) showed similar, though non-significant, changes in slopes.

Conclusion

SGLT2i treatment was associated with a significant improvement in eGFR trajectory in patients with mood disorders who received long-term lithium therapy. These findings suggest a potential role for SGLT2is in mitigating lithium-associated kidney dysfunction and highlight the need for randomized controlled trials in this population.