01. ADHD nelle donne: fluttuazioni degli estrogeni e aggiustamento della dose di stimolanti

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Fluttuazioni degli estrogeni e sintomi dell’ADHD

Flavio Guzman, M.D.: Può spiegare il meccanismo biologico alla base del peggioramento dei sintomi dell’ADHD in seguito alle fluttuazioni degli estrogeni, e perché questo legame sia stato trascurato nella ricerca tradizionale sull’ADHD?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Estrogeni e dopamina sono fratello e sorella nel cervello, mi piace dire. Sappiamo tutti che la dopamina è importante per l’ADHD e che favorisce la concentrazione, il mantenimento della memoria e la stabilizzazione dell’umore.

Gli estrogeni fanno esattamente lo stesso. Estrogeni e dopamina agiscono insieme nel cervello, e gli estrogeni contribuiscono a costruire il cervello così come fa la dopamina.

Fin dall’infanzia, gli estrogeni potenziano i livelli di dopamina nel cervello. È quindi comprensibile che quando gli estrogeni calano nell’ultima settimana del ciclo, nel periodo post-partum o in perimenopausa, anche la dopamina diminuisca.

Almeno, è quanto riteniamo probabile sulla base di ciò che sappiamo sugli effetti reciproci di estrogeni e dopamina.

Quanto al perché questo aspetto sia stato trascurato nella ricerca sull’ADHD: l’intero tema del ciclo e dell’ADHD femminile è stato ignorato, e ciò ha una spiegazione. Tutti i farmaci sono stati sviluppati sulla base del corpo maschile, non su quello femminile, che è soggetto a un ciclo dalla pubertà in poi.

Il ciclo influenza l’intero organismo, dal cervello alla sessualità e agli organi genitali, ma anche il sistema immunitario, il cuore e la densità ossea. Tutto è coinvolto in queste fluttuazioni ormonali.

Abbiamo pertanto bisogno di una medicina e di una psichiatria che tengano conto delle specificità femminili, invece di continuare a ignorare le differenze tra uomini e donne riguardo alle fluttuazioni ormonali.

Naturalmente, gli uomini chiedono spesso: “E i nostri ormoni?” Hanno il testosterone, che è, in un certo senso, il corrispettivo maschile degli estrogeni. Ma i livelli degli ormoni maschili sono del tutto stabili. Aumentano dalla pubertà, poi rimangono stabili fino all’età avanzata.

Si tratta di uno schema completamente diverso rispetto a quello delle donne, che presentano fluttuazioni ogni mese nell’ultima settimana del ciclo, per mesi dopo il parto e per la perimenopausa fino a 10 anni. Si tratta davvero di una situazione molto diversa.

Raccolta dell’anamnesi ormonale

Flavio Guzman, M.D.: Passando alla valutazione clinica, quali domande specifiche dovrebbero porre i clinici alle donne con ADHD per comprendere in che modo gli ormoni influenzino i loro sintomi?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: La raccolta dell’anamnesi ormonale è molto importante per psichiatri e psicologi, ora che conosciamo l’interazione tra ormoni e neurotrasmettitori nei disturbi psicologici e psichiatrici nelle donne.

Dobbiamo essere certi che tali sintomi siano correlati al ciclo. Le domande utili includono:

• Quando presenta i disturbi più gravi dell’umore o dell’ADHD?
• Si trovano nella settimana prima della mestruazione, nelle ultime due settimane prima della mestruazione, o poco dopo l’ovulazione (intorno al 14° giorno del ciclo)?

Può verificarsi un breve episodio di disturbi intorno all’ovulazione, poiché gli estrogeni calano in quel momento, risalgono nella fase luteale e calano nuovamente nell’ultima settimana. È importante comprendere questo schema.

Si dovrebbe chiedere alle donne di monitorare i propri sintomi per due mesi consecutivi, al fine di verificare che la depressione premestruale si presenti ogni mese come regola, secondo uno schema preciso. Anche la gravità dell’ADHD dovrebbe essere monitorata. Esistono app apposite che aiutano molto ad avere una visione chiara dello schema.

Riguardo alla depressione post-partum, si dovrebbe chiedere:

• Ha avuto un bambino nell’ultimo anno? Quando?
• Come era il suo umore dopo il parto? Come è il suo umore adesso?

È importante sapere che la depressione post-partum può esordire tra il giorno 0 e un anno dopo il parto. Può quindi impiegare del tempo a svilupparsi, ed è ancora correlata agli ormoni.

La perimenopausa è il periodo più difficile, poiché dura a lungo. Può durare da 2 a 10 anni e varia da donna a donna.

Ciò che si dovrebbe chiedere è se la donna ha sofferto di PMDD (disturbo disforico premestruale). Potrebbe aver avuto anche una depressione post-partum, e potrebbe sviluppare una depressione perimenopausale, poiché questo schema si osserva nelle donne vulnerabili e sensibili alle fluttuazioni ormonali che influenzano il loro umore e la gravità dell’ADHD.

Dobbiamo sapere se hanno presentato questi sintomi in passato durante i cambiamenti ormonali. Questo ci permette già di prevedere che potrebbero essere nuovamente vulnerabili alla depressione perimenopausale.

Dovremmo chiedere loro quando iniziano i sintomi. Ciò che accade nelle donne con una storia di PMDD è che i sintomi iniziano sempre prima nel ciclo.

Dapprima comparivano una settimana prima della mestruazione, poi 10 o 14 giorni prima, e poi i sintomi iniziano anche tre settimane prima della mestruazione. A quel punto, la donna soffre di sintomi per quasi tutto il mese e lo schema non è più riconoscibile.

Né la donna né il suo medico riconoscono più lo schema. Ma dobbiamo comprendere che questo è il significato della perimenopausa: gli estrogeni calano sempre prima nel ciclo nel corso del tempo — prima solo nell’ultima settimana, poi nelle ultime due, poi nelle ultime tre, fino a interessare l’intero mese.

Si tende allora a pensare che questa donna sia completamente “isterica”, labile o chissà che altro. Ne dà l’impressione, ma sono semplicemente gli ormoni che fanno il loro effetto.

Dobbiamo capire meglio e trattare meglio questa condizione per aiutare queste donne, non con la psicoterapia ma con un approccio biologico, temo. Naturalmente la psicoterapia è molto utile, ma non risolverà la montagna russa biologica che è la perimenopausa.

Questo riguarda solo l’umore e i sintomi dell’ADHD, ma la perimenopausa è accompagnata anche da molti disturbi fisici: problemi del sonno, sudorazione, sudorazioni notturne, dolori articolari, alterazioni cutanee, caduta dei capelli, secchezza vaginale e problemi sessuali. Tutti i sistemi sono coinvolti, ed è questo che rende la perimenopausa un periodo così difficile.

È importante che psichiatri e psicologi sappiano riconoscerla e che utilizzino questionari per essere certi di trovarsi di fronte a una persona in perimenopausa, al fine di aiutarla meglio, anche con la terapia ormonale.

Distinzione tra PMDD ed esacerbazione premestruale dell’ADHD

Flavio Guzman, M.D.: Ora, riguardo al peggioramento premestruale. Quali sono i sintomi specifici dell’ADHD che peggiorano durante la fase premestruale, e come possono i clinici distinguere il PMDD dall’esacerbazione dell’ADHD?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Il peggioramento premestruale dei sintomi riguarda essenzialmente sia i sintomi dell’umore sia quelli dell’ADHD.

I sintomi dell’umore possono includere:

• Umore depresso
• Irritabilità
• Labilità emotiva
• Facilità al pianto
• Difficoltà del sonno, aumentate rispetto al resto del mese

L’esacerbazione dell’ADHD comprende:

• Maggiore iperattività
• Funzionamento più caotico
• Riduzione dell’attenzione
• Riduzione della memoria

Tutti i sintomi dell’ADHD aumentano, così come i sintomi dell’umore. Secondo le mie pazienti, è davvero una settimana pericolosa, perché in quel periodo è meglio non dire una parola fuori posto, pena il rischio di trovarsi di fronte a una persona in collera, o addirittura di essere colpite, come alcune di loro hanno riferito. Non è una cosa da prendere alla leggera.

In quella settimana, quando sono davvero depresse, hanno anche pensieri suicidari. E nella settimana successiva, quando gli estrogeni risalgono, si vergognano del loro comportamento perché si sentono completamente diverse.

Ma in quel momento, in quella fase del ciclo, tutto è molto reale per la donna che soffre di PMDD associata a un aumento della gravità dell’ADHD.

Aggiustamento della dose di stimolanti nella fase premestruale

Flavio Guzman, M.D.: Parliamo dell’aggiustamento della dose di stimolanti nella fase premestruale. Quali indicazioni pratiche può fornire ai clinici su come implementare questo aggiustamento: di quanto aumentare la dose, per quanto tempo e quale monitoraggio è necessario?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: L’aggiustamento della dose di stimolanti nella fase premestruale, per la depressione premestruale e l’aumento della gravità dell’ADHD in tale fase, prevede di aumentare la dose abituale del farmaco stimolante per l’ADHD del 30 % al 50 %.

Non si tratta di una regola. È quanto abbiamo fatto in un piccolo studio pilota con nove donne che abbiamo seguito per un anno e mezzo. È stato pubblicato da Maxime de Jong, da me e dai colleghi nel 2023, con un titolo simile a “Female-Specific Psychopharmacological Treatment of Women with ADHD”.

La domanda era: qual è il giusto aggiustamento della dose, il 30 % o il 50 %? In quel range, tutte le donne erano soddisfatte del loro consueto farmaco stimolante.

Abbiamo osservato che tutte e nove le donne miglioravano e desideravano continuare con questa dose aumentata esclusivamente nella settimana premestruale.

Naturalmente, si tratta di qualcosa che dovrebbe essere testato in modo randomizzato e controllato, ma non abbiamo ancora avuto l’opportunità di farlo. Forse qualcuno negli Stati Uniti potrebbe condurre uno studio di questo tipo. Sarebbe molto utile, perché è ciò di cui abbiamo bisogno per essere certi che si tratti di un trattamento valido e sicuro.

Ciò che abbiamo fatto: abbiamo misurato il polso, la pressione arteriosa, l’appetito, il sonno e l’umore, e non si sono verificati problemi rilevanti nel corso dei mesi in cui abbiamo seguito quelle nove donne.

In realtà, abbiamo formalizzato qualcosa che le donne ci stavano già dicendo di fare autonomamente. Riferivano che una dose leggermente più alta di farmaci stimolanti le aiutava ad affrontare quella settimana difficile del ciclo. Questo è quanto abbiamo a disposizione al momento, e sembra un approccio sicuro da seguire.

Effetti collaterali dell’aumento della dose nella fase luteale

Flavio Guzman, M.D.: Riguardo agli effetti collaterali dell’aumento della dose nella fase luteale, quali sono i più comuni quando si aumenta la dose di stimolanti durante questa fase e come dovrebbero gestirli i clinici?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Dal nostro piccolo studio con nove donne che hanno aumentato la dose del farmaco stimolante nell’ultima settimana del ciclo abbiamo appreso quanto segue: abbiamo misurato la pressione arteriosa e il polso, e monitorato l’umore e il sonno.

Non si sono verificati effetti collaterali gravi e tutte le donne li hanno tollerati bene. Non erano più severi di quelli a cui erano abituate nelle altre settimane del ciclo con la dose più bassa.

Il consiglio sarebbe quindi di monitorare durante il primo ciclo o i primi due cicli in cui la donna aumenta la dose. Monitorare:

• Polso e pressione arteriosa
• Umore e sonno
• Miglioramento dell’umore e della gravità dell’ADHD

Flavio Guzman, M.D.: E quando il dosaggio ciclico non funziona, cosa dovrebbero fare i clinici quando le pazienti non rispondono o non tollerano tali aggiustamenti della dose? Quali sono le strategie alternative?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Sarei sorpresa se ciò accadesse, perché queste donne sono già abituate ai farmaci stimolanti, vi rispondono e li tollerano. L’unica cosa che si fa è un lieve aumento della dose durante una settimana in cui i sintomi sono più gravi.

Le strategie alternative sarebbero tuttavia i contraccettivi orali in continuo o gli SSRI, per quanto ne sappiamo al momento.

Aspetti logistici del dosaggio ciclico

Flavio Guzman, M.D.: Dal punto di vista pratico, come gestisce le sfide logistiche e assicurative legate al dosaggio ciclico, quando le pazienti necessitano di una maggiore quantità di farmaco in determinate settimane del mese?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Non sono sicura di come funzioni il sistema negli Stati Uniti, ma nel mio Paese, quando si informa il medico della necessità di una dose leggermente superiore nell’ultima settimana, questi può calcolare insieme alla paziente quanto farmaco in più servirà ogni mese e indicare semplicemente il numero corretto di compresse nella prescrizione.

Per noi è tutto qui, perché possiamo prescrivere per più di un mese alla volta. Nel nostro Paese, quindi, non si tratta di un problema reale. Non saprei come risolverlo qualora fosse un problema negli Stati Uniti.

Scelta tra le opzioni terapeutiche per il PMDD

Flavio Guzman, M.D.: Riguardo agli approcci terapeutici alternativi per il PMDD, quando dovrebbe un clinico considerare ciascuna di queste tre opzioni: aggiustamento della dose di stimolanti, contraccettivi orali in continuo o SSRI? Come si decide quale sia la migliore per una determinata paziente?

Sandra Kooij, M.D., Ph.D.: Esistono attualmente tre opzioni per il PMDD, e in futuro potrebbero essercene di nuove.

• SSRI: questi antidepressivi sono molto efficaci e si è dimostrato che funzionano per anni. Sono la scelta migliore per le donne con un vero e proprio umore depresso durante la settimana premestruale, e possibilmente anche nelle fasi precedenti del ciclo. Alcune donne presentano distimia — sono quindi abbastanza depresse, ma non gravemente — e nella settimana premestruale sviluppano una depressione grave con ideazione suicidaria. In questi casi opterei per un SSRI.
• Aggiustamento della dose di stimolanti: è una soluzione praticabile facilmente quando una donna ha una dose stabile di farmaci stimolanti e riesce a gestire autonomamente l’aggiustamento.
• Contraccettivo orale in continuo: viene utilizzato per prevenire il calo degli estrogeni. Non è prevista la settimana di sospensione nell’ultima settimana del ciclo e la pillola viene assunta in continuo. Viene considerato quando sono presenti anche numerosi sintomi fisici, come gonfiore e tensione mammaria. In questi casi, la prosecuzione della terapia ormonale sembra essere un approccio valido.

Alcune donne necessitano di due o tre di questi trattamenti. Dipende quindi dalla situazione. È necessario valutare la paziente, decidere il primo passo e poi considerare se sia ancora necessario un ulteriore intervento.

Riferimenti bibliografici

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