In sintesi
Il vilazodone è un SSRI con agonismo parziale al recettore 5-HT1A, approvato per il disturbo depressivo maggiore. Nonostante i teorici vantaggi derivanti dall’agonismo parziale al 5-HT1A (esordio d’azione più rapido, minori effetti collaterali sessuali), gli studi clinici non mostrano una superiorità consistente rispetto agli SSRI standard. L’impiego clinico richiede la somministrazione con il cibo per garantire un’adeguata biodisponibilità e una titolazione graduale per ridurre al minimo gli effetti collaterali gastrointestinali.
- Quando considerare il vilazodone:
- Terapia precedente limitata da effetti avversi sessuali e bupropione/mirtazapina non sono alternative desiderabili
- Discutere con il paziente che i potenziali vantaggi riguardanti gli effetti avversi sessuali rimangono inconclusivi; l’incidenza era relativamente bassa nei pazienti senza disfunzione al basale.
- La neutralità ponderale è una priorità.
- Dopo 1–2 trial non andati a buon fine (ragionevole da provare dopo mancata risposta o intolleranza a SSRI/SNRI)
- Disturbo d’ansia generalizzata in comorbilità o disturbo depressivo maggiore con distress ansioso (evidenze controverse)
- Analisi aggregate/post-hoc di RCT mostrano un segnale rispetto al placebo nei sottogruppi con depressione ansiosa, senza superiorità rispetto a SSRI/SNRI
- Può essere considerato come una scelta ragionevole della classe degli SSRI quando l’ansia è predominante
- Terapia precedente limitata da effetti avversi sessuali e bupropione/mirtazapina non sono alternative desiderabili
- Considerare alternative quando:
- Si ricerca un esordio d’azione più rapido; non dimostrato per il vilazodone. Valutare opzioni con insorgenza più rapida (ad es., esketamina; destrometorfano–bupropione; ECT/ketamina IV)
- Il paziente non può assumere il farmaco in modo affidabile con il cibo (rischio di esposizione subterapeutica e mancata risposta)
- È necessario l’utilizzo in gravidanza/allattamento (dati limitati)
Farmacodinamica e meccanismo d’azione
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Il vilazodone è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e un agonista parziale del recettore 5-HT1A [1,2]
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Questo duplice meccanismo è spesso definito come Serotonin Partial Agonist/Reuptake Inhibitor (SPARI) o «multimodale» [1,2]
- Tuttavia, questo razionale farmacologico rimane ipotetica e non si è tradotta in una superiorità clinica consistente rispetto alle terapie standard [2]
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Il vilazodone ha un’affinità minima per i trasportatori della norepinefrina e della dopamina [3]
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Componente agonista parziale del recettore 5-HT1A
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Selettività recettoriale: il vilazodone mostra una selettività per il recettore 5-HT1A superiore a quella del buspirone (un agonista parziale del 5-HT1A utilizzato per l’ansia) [4]
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Ipotesi: esordio d’azione più rapido
- Razionale meccanicistica: l’agonismo parziale al 5-HT1A potrebbe accelerare la risposta desensibilizzando i autorecettori presinaptici 5-HT1A [4]
- L’attivazione di questi autorecettori presinaptici 5-HT1A nelle fasi iniziali della terapia con SSRI può sopprimere la scarica dei neuroni serotoninergici, contribuendo al tipico ritardo di 2–4 settimane nell’effetto antidepressivo
- Sintesi delle evidenze: mancano dati comparativi robusti che confermino un esordio d’azione clinicamente significativo più rapido con il vilazodone [2]
- Una network meta-analisi non ha evidenziato un vantaggio definitivo sull’esordio precoce, e gli RCT non hanno dimostrato una separazione più precoce rispetto ad altri antidepressivi. [2,5,6]
- Razionale meccanicistica: l’agonismo parziale al 5-HT1A potrebbe accelerare la risposta desensibilizzando i autorecettori presinaptici 5-HT1A [4]
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Ipotesi: ansia/distress ansioso
- Analisi aggregate su pazienti con disturbo depressivo maggiore mostrano un segnale rispetto al placebo nei sottogruppi con depressione ansiosa [7]
- Prospettiva comparativa: nessuna evidenza di vantaggio rispetto a SSRI/SNRI; da considerare come opzione della classe degli SSRI quando l’ansia è predominante [2]
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Ipotesi: effetti collaterali sessuali
- Potrebbe ridurre potenzialmente la disfunzione sessuale rispetto agli SSRI, ma i confronti controllati con altri antidepressivi mostrano risultati non uniformi [2]
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Farmacocinetica
Metabolismo e interazioni farmacocinetiche
- Il vilazodone viene ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso il CYP3A4 (via principale) [3]
- Contributi minori da parte del CYP2C19 e del CYP2D6
- Considerazioni sulla biodisponibilità:
- Deve essere assunto con il cibo
- La biodisponibilità assoluta del vilazodone è del 72 % quando assunto con il cibo.
- Il digiuno riduce l’AUC di circa il 50 % e la Cmax di circa il 60 %, con rischio di esposizione subterapeutica. [3]
- Interazioni farmacologiche
- Livelli di vilazodone aumentati da:
- Inibitori potenti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, voriconazolo)
- Ridurre la dose di vilazodone a un massimo di 20 mg/die [3]
- Ripristinare la dose originale alla sospensione dell’inibitore
- Livelli di vilazodone ridotti da:
- Livelli di vilazodone aumentati da:
- P-glicoproteina:
- Il vilazodone può inibire la P-glicoproteina (PGP), aumentando potenzialmente le concentrazioni plasmatiche dei substrati della PGP.
- L’uso concomitante con la digossina, un substrato della PGP con indice terapeutico ristretto, può aumentare i livelli di digossina [3]
- Misurare le concentrazioni sieriche di digossina prima di iniziare l’uso concomitante e monitorare i livelli, riducendo la dose di digossina se necessario [3]
Interazioni farmacodinamiche
- MAOI
- È richiesto un periodo di washout di 14 giorni quando si passa a o da un MAOI [3]
- Ciò include gli MAOI indicati per uso psichiatrico (ad es., fenelzina, tranilcipromina) nonché altri farmaci con proprietà MAOI, come l’antibiotico linezolid e il blu di metilene per via endovenosa.
- Farmaci serotoninergici (ad es., SSRI, SNRI, TCA, triptani)
- L’uso concomitante aumenta il rischio di sindrome serotoninergica
- Monitorare attentamente i sintomi. In caso di sindrome serotoninergica, sospendere il trattamento [3]
- Anticoagulanti, agenti antiaggreganti piastrinici o FANS
- L’uso di farmaci che interferiscono con la ricaptazione della serotonina aumenta il rischio di eventi emorragici, in particolare con l’uso concomitante di FANS, aspirina, antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti [2,9]
- Il legame proteico del vilazodone del 96-99 % potrebbe potenzialmente spiazzare altri farmaci ad elevato legame proteico con indice terapeutico ristretto, inclusi warfarin e digossina [2]
- Per i pazienti in terapia con warfarin, monitorare attentamente gli indici della coagulazione all’avvio, durante la titolazione o alla sospensione del vilazodone [3]
Emivita
- L’emivita del vilazodone è di circa 25 ore [3]
Forme farmaceutiche
- Compresse a rilascio immediato:
- 10 mg, 20 mg, 40 mg
- Nome commerciale: Viibryd
- Disponibile confezione iniziale (contiene compresse da 10 mg e 20 mg per la titolazione)
- Considerazioni sulla formulazione
- Deve essere assunto con il cibo per garantire un adeguato assorbimento
- Può essere assunto al mattino o alla sera; tuttavia, alcuni pazienti preferiscono la somministrazione mattutina in caso di attivazione
- Le compresse possono essere spezzate, se necessario, per la titolazione della dose
Indicazioni
Indicazioni approvate dalla FDA
Disturbo depressivo maggiore (DDM)
-
Il vilazodone è approvato per il trattamento del DDM negli adulti [10]
- Le linee guida più recenti (CANMAT 2024) annoverano il vilazodone tra gli antidepressivi di prima linea (rispetto alla seconda linea nelle CANMAT 2016) [10]
-
Nonostante i meccanismi teorici suggeriscano un’efficacia più rapida, non vi sono prove convincenti di un esordio d’azione più precoce rispetto ad altri antidepressivi [2]
-
DDM e ansia in comorbilità
- Evidenze complessivamente contrastanti; nessuna superiorità rispetto agli SSRI/SNRI [2]
-
Posologia:
- Dose iniziale: 10 mg una volta al giorno con il cibo per 7 giorni [3]
- Titolazione:
- Dopo 7 giorni, aumentare la dose a 20 mg una volta al giorno con il cibo.
- La dose può essere ulteriormente aumentata a 40 mg una volta al giorno dopo un minimo di altri 7 giorni [3]
- Questo schema di titolazione ha lo scopo di ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali.
- Dose target: da 20 mg a 40 mg una volta al giorno.
- Dose massima: 40 mg/die.
- Aggiustamenti della dose
- In associazione a forti inibitori del CYP3A4: massimo 20 mg/die
- In associazione a forti induttori del CYP3A4 per >14 giorni: possibile aumento fino a 80 mg/die
-
In caso di risposta inadeguata
- Verificare che le dosi vengano assunte con il cibo (il digiuno riduce l’esposizione di circa il 50 %), esaminare la presenza di induttori/inibitori del CYP3A4 e valutare la tollerabilità gastrointestinale prima di concludere per una mancata risposta
Usi off-label
Disturbo d’ansia generalizzato (DAG)
- Non ancora raccomandato come agente di prima linea.
- Tre RCT sponsorizzati dall’industria hanno rilevato che il vilazodone 20–40 mg/die migliorava i punteggi della Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) rispetto al placebo [ [11]; [12,13]
- Il dosaggio da 40 mg si è separato costantemente dal placebo; il dosaggio da 20 mg ha mostrato risultati contrastanti
- Gli esiti funzionali sono risultati meno robusti; maggiori effetti avversi gastrointestinali rispetto al placebo
- Nell’analisi in meta-analisi sono stati riportati una dimensione dell’effetto complessivamente modesta e un rischio di bias moderato [14]
Disturbo d’ansia sociale
- Un piccolo RCT pilota ha evidenziato un miglioramento maggiore rispetto al placebo a 12 settimane [15]
- Sono necessarie ulteriori ricerche
Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)
- Le revisioni della letteratura non documentano trial clinici su vilazodone nel DOC (nonostante ll razionale teorica legata ai recettori 5-HT1A) [16]
- L’utilizzo in questa indicazione non è attualmente supportato da evidenze.
Effetti collaterali
Effetti collaterali più comuni
- Gastrointestinali [3]
- Diarrea (incidenza 26-29%)
- Effetto avverso gastrointestinale più comune [17]
- Generalmente transitoria e tende a migliorare con il proseguimento del trattamento
- Nausea (incidenza 22-24%)
- Causa più frequente di interruzione del trattamento (1,4 %) [3]
- Effetto dose-dipendente
- Insorge generalmente nelle prime 1-2 settimane di trattamento
- Può essere ridotta assumendo il farmaco con il cibo, come raccomandato
- Secchezza delle fauci (incidenza 7-8 %)
- Vomito (incidenza 4-5 %)
- Diarrea (incidenza 26-29%)
- Neurologici/psichiatrici [3]
- Cefalea (incidenza 14-15 %)
- Insonnia (incidenza 6-7 %)
- Può essere gestita assumendo il farmaco al mattino
- Considerare la riduzione della dose o una titolazione più graduale in caso di persistenza
- Vertigini (incidenza 6-8 %)
- Sogni anomali (incidenza 2-3 %)
- Sonnolenza (incidenza 4-5 %)
- Parestesia (incidenza 2 %)
Altri effetti collaterali
- Disfunzione sessuale
- Le affermazioni circa un rischio inferiore rispetto agli SSRI rimangono non dimostrate; i tassi riportati erano influenzati dalla presenza di disfunzione sessuale al basale [2]
- Nei pazienti senza disfunzione al basale, l’incidenza era relativamente bassa (~8 %), ma non è stato stabilito alcun vantaggio robusto in studi comparativi diretti [2]
- Maschi: orgasmo anomalo 2 %, disfunzione erettile 3 %, riduzione della libido 3-4 %, disturbo dell’eiaculazione 2 % [3]
- Femmine: orgasmo anomalo 1 %, riduzione della libido 2 % [3]
- Le affermazioni circa un rischio inferiore rispetto agli SSRI rimangono non dimostrate; i tassi riportati erano influenzati dalla presenza di disfunzione sessuale al basale [2]
- Variazione ponderale
- Generalmente neutro sul peso negli studi clinici [6,18]
- Studi a breve termine: variazione media del peso 0,2–0,4 kg con vilazodone vs 0,1–0,4 kg con placebo; un aumento ponderale ≥7 % si è verificato nell’1 % dei casi (vilazodone) vs 0,4 % (placebo) [17,18]
- A lungo termine (studio open-label di 52 settimane): aumento medio di 1,7 kg; solo 2 interruzioni attribuibili all’aumento di peso. [19]
- Interruzione della terapia
Effetti collaterali gravi
- Sindrome serotoninergica
- Il rischio aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci serotoninergici
- Può verificarsi anche in monoterapia (incidenza 0,1 % negli studi pre-marketing) [3]
- Pancreatite acuta (segnalazione post-marketing) [20]
- Rara; da considerare nei pazienti con dolore addominale intenso (± nausea/vomito) [3]
- Rischio emorragico
- Può compromettere l’aggregazione piastrinica, in particolare in associazione a FANS, agenti antipiastrinici o anticoagulanti [2,9]
- Prestare cautela nei pazienti a rischio di sanguinamento.
- Nei pazienti in terapia con warfarin, monitorare attentamente gli indici di coagulazione all’inizio, durante la titolazione e alla sospensione di vilazodone [3]
- Iponatriemia
- Un caso clinico pubblicato di iponatriemia associata a vilazodone [21]
- Può verificarsi come con altri antidepressivi serotoninergici, in molti casi come conseguenza della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) [3]
- Rischio più elevato nei pazienti anziani e in quelli in trattamento con diuretici [3]
- Ideazione/comportamento suicidario (avvertenza in riquadro)
- Monitorare attentamente all’inizio della terapia e in occasione di variazioni della dose; non approvato in età pediatrica. [3]
- Attivazione di mania/ipomania
- Eseguire lo screening per il disturbo bipolare; monitorare la comparsa di ridotto bisogno di sonno e grandiosità. [3]
- Glaucoma ad angolo chiuso
- La midriasi può scatenare un attacco di chiusura angolare nei pazienti con angolo anatomicamente stretto [3]
- Eseguire lo screening nei pazienti con angolo stretto che non hanno effettuato iridectomia
- Informare il paziente sui sintomi: dolore oculare, alterazioni visive, arrossamento/gonfiore dell’occhio
Controindicazioni
- Uso concomitante di inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI), o utilizzo entro 14 giorni dalla sospensione degli MAOI
Uso in popolazioni speciali
Gravidanza
- Sicurezza nel primo trimestre
- Gli studi sugli animali non hanno evidenziato teratogenicità a dosi fino a 10× (ratto) e
4× (coniglio) la dose massima raccomandata nell’uomo [3,22] - Dati sull’uomo limitati; un caso clinico pubblicato ha descritto un neonato sano a termine dopo esposizione materna a vilazodone 40 mg/die per tutta la durata della gravidanza
(sviluppo normale a 6 mesi) [23]
- Gli studi sugli animali non hanno evidenziato teratogenicità a dosi fino a 10× (ratto) e
- Complicanze in gravidanza
- Simili a quelle degli altri antidepressivi serotoninergici
- L’esposizione nel terzo trimestre può essere associata a
- Sindrome da adattamento neonatale [3]
- Ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) [3,24–28]
- Nel 2011, la FDA ha pubblicato una Drug Safety Communication ritrattando la precedente avvertenza e precisando che rimaneva incerto se gli inibitori della ricaptazione della serotonina aumentassero il rischio di PPHN [29]
- Sebbene all’epoca non esistessero dati in gravidanza relativi a vilazodone, la FDA lo ha incluso in questa comunicazione del 2011
Allattamento
-
Non sono disponibili dati sulla presenza di vilazodone nel latte materno.
Tuttavia, vilazodone viene escreto nel latte di ratto [3] -
Un caso clinico ha documentato un normale sviluppo del lattante a 6 mesi
in seguito all’esposizione materna a vilazodone 40 mg/die durante l’allattamento
[23] -
I lattanti allattati al seno devono essere monitorati per:
- Sedazione
- Difficoltà di alimentazione
- Adeguatezza dell’aumento ponderale
- Sviluppo
Insufficienza epatica
- Non è necessario alcun aggiustamento posologico in presenza di insufficienza epatica da lieve a grave
(punteggi Child-Pugh 5–15) [3]
Insufficienza renale
- Non è necessario alcun aggiustamento posologico in presenza di insufficienza renale da lieve a grave (eGFR
15–90 mL/min) [3]
Anziani
- Non è necessario alcun aggiustamento posologico [3]
Nomi commerciali
- USA: Viibryd, Viibryd Starter Pack
- Canada: Viibryd, Viibryd Starter Pack, APO-Vilazodone
Riferimenti bibliografici
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