Ketamina: farmacologia, indicazioni, linee guida di dosaggio ed effetti avversi

In sintesi

La ketamina è un anestetico dissociativo con proprietà antidepressive ad azione rapida che ha suscitato notevole interesse nella pratica psichiatrica nell’ultimo decennio. Come l’esketamina, produce un effetto antidepressivo molto rapido (entro 40 min-24 h). Tuttavia, le evidenze a favore di un beneficio prolungato oltre alcune settimane sono limitate e tutti gli usi psichiatrici rimangono off-label negli Stati Uniti.

• Considerare esketamina vs ketamina quando:
  • È disponibile la copertura assicurativa
  • Sono preferiti protocolli standardizzati – il programma REMS fornisce un monitoraggio della sicurezza strutturato e linee guida per il dosaggio.
  • È prioritaria la tutela legale
  • Il paziente preferisce una somministrazione non invasiva
  • È previsto un trattamento di mantenimento – base di evidenze superiore per la prevenzione delle recidive durante la fase di mantenimento
• Considerare ketamina vs esketamina quando:
  • È necessaria una risposta rapida e robusta – la ketamina IV raggiunge la remissione più rapidamente dell’esketamina (hazard ratio = 5,0) ^[1]
  • Il costo è una preoccupazione primaria e la copertura assicurativa non è disponibile
  • È richiesta flessibilità nel dosaggio – possibilità di adeguare le dosi (0,5-1,0 mg/kg) in base alla risposta individuale
  • Esiste competenza clinica – protocolli IV per ketamina consolidati e personale clinico esperto

Farmacodinamica e meccanismo d’azione

• Meccanismo primario: antagonista non competitivo e non selettivo del recettore NMDA ^[2–4]
  • Miscela racemica contenente parti uguali degli enantiomeri S-ketamina (esketamina) e R-ketamina ^[5]
  • Si lega al sito della fenciclidina (PCP) all’interno del poro del canale del recettore NMDA, bloccando l’afflusso di calcio indotto dal glutammato ^[3]
  • Inibisce preferenzialmente i recettori NMDA sugli interneuroni GABAergici, causando la disinibizione dei neuroni piramidali e un aumento del rilascio di glutammato ^[4]
  • Differenze tra enantiomeri
    • La S-ketamina (esketamina) presenta un’affinità per il recettore NMDA da 2 a 3 volte superiore rispetto alla R-ketamina ^[3,6,7]
    • La R-ketamina potrebbe presentare proprietà distinte, tra cui effetti potenzialmente maggiori sul BDNF e minori effetti psicotomimetici in studi preclinici, sebbene la rilevanza clinica sia ancora oggetto di indagine ^[8]
• Modulazione del recettore AMPA

  • Potenzia indirettamente la segnalazione del recettore AMPA attraverso un aumento del rilascio di glutammato ^[3]

  • Il metabolita della ketamina (2R,6R)-idrossinorketamina attiva direttamente i recettori AMPA, contribuendo agli effetti antidepressivi in assenza di antagonismo NMDA ^[9]

  • Questo passaggio dalla segnalazione NMDA a quella AMPA sembra essere determinante per gli effetti antidepressivi rapidi ^[4]

• Effetti a valle sulla plasticità cerebrale
  • Aumenta il rilascio di BDNF, spiegando potenzialmente gli effetti sinaptogenici e antidepressivi rapidi ^[3,4]
  • Attiva la via di segnalazione mTOR, determinando un aumento della sintesi proteica e della formazione delle spine dendritiche nella corteccia prefrontale ^[10]
• Recettori oppioidi
  • Le evidenze cliniche suggeriscono il coinvolgimento del sistema oppioide: il pretrattamento con naltrexone ha attenuato significativamente gli effetti antidepressivi della ketamina nell’uomo ^[11]
  • Si lega ai recettori oppioidi μ, κ e δ con valori di Ki rispettivamente pari a 42,1, 28,1 e 272 μM ^[3,4,11]
  • Il contributo agli effetti terapeutici rimane oggetto di dibattito, con evidenze contrastanti derivanti da studi con naltrexone e analisi genetiche ^[4,11,12]
  • Potrebbe spiegare perché altri antagonisti NMDA (ad es., memantina) risultino privi di efficacia antidepressiva ^[13,14]
• Ulteriori bersagli farmacologici
  • Recettori sigma: la R-ketamina mostra un’affinità per il recettore σ1 superiore rispetto alla S-ketamina; la ketamina racemica si lega preferenzialmente ai recettori σ2, modulando potenzialmente le vie della neuroplasticità ^[3]
  • Altri bersagli: debole inibizione dei trasportatori delle monoamine (SERT, NET, DAT), antagonismo ai recettori 5-HT3 e nicotinici, e debole agonismo del recettore D2 a dosi subanestetiche ^[3,4]

Farmacocinetica e interazioni

Metabolismo e interazioni farmacocinetiche

• La ketamina è metabolizzata principalmente per N-dealchilazione mediante CYP2B6 e CYP3A4 con formazione del metabolita attivo norketamina ^[2,3]

• Le vie minori coinvolgono CYP2C9 e altri enzimi CYP ^[3]

• La norketamina possiede una potenza anestetica pari a circa un terzo di quella della ketamina ^[2]

• I livelli di ketamina possono risultare aumentati da:

  • Potenti inibitori del CYP3A4:
    • Ketoconazolo, claritromicina ^[15]
    • Succo di pompelmo ^[16,17]
  • Inibitori del CYP2B6:
    • Fluvoxamina, ticlopidina, orfenandrina ^[15,18]
  • Monitorare i segni di aumentato effetto della ketamina e considerare una riduzione della dose

• I livelli di ketamina possono risultare ridotti da:

  • Potenti induttori del CYP3A4:
    • Rifampicina, carbamazepina, fenitoina, iperico (Hypericum perforatum) ^[15]
    • Monitorare la riduzione dell’efficacia; potrebbe essere necessario aumentare la dose
  • Induttori del CYP2B6:
    • Rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenobarbital
    • Monitorare i segni di ridotta efficacia della ketamina

• Polimorfismi del CYP2B6:

  • L’allele CYP2B6*6 (frequenza 15-60 %, più elevata nelle popolazioni africane e asiatiche) riduce l’attività enzimatica
  • Nei portatori omozigoti potrebbe essere necessario ridurre le dosi di ketamina ^[15]
  • La rilevanza clinica rimane incerta a causa di risultati contrastanti tra i diversi studi ^[15,19]

• La via orale è meno affidabile rispetto alla somministrazione parenterale

  • Biodisponibilità pari solo al 20-30 % a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio ^[20]
  • Determina rapporti norketamina:ketamina più elevati e un dosaggio meno prevedibile

Interazioni farmacodinamiche

• Interazioni farmacologiche
  • Depressori del SNC (benzodiazepine, oppioidi, alcol)
    • Possono determinare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte ^[2]
    • Monitorare attentamente i parametri respiratori e considerare la riduzione delle dosi
    • Gli analgesici oppioidi possono prolungare i tempi di recupero ^[2]
  • Benzodiazepine ed efficacia antidepressiva
    • Possono ridurre i benefici antidepressivi della ketamina ^[21,22]
    • Segnalazioni cliniche indicano ritardo nella risposta e recidiva precoce in caso di uso concomitante di benzodiazepine ^[23]
    • Possibili meccanismi: depressione del SNC mediata dal GABA o soppressione della segnalazione glutammatergica indotta dalla ketamina ^[15]
  • Teofillina/aminofillina
    • L’uso concomitante può abbassare la soglia convulsiva ^[2]
    • Considerare un’alternativa alla ketamina nei pazienti in trattamento con questi farmaci
  • Simpaticomimetici e vasopressina:
    • Possono potenziare gli effetti simpaticomimetici della ketamina ^[2]
    • Monitorare attentamente i parametri vitali e considerare aggiustamenti posologici individualizzati
  • Modulatori glutammatergici:
    • Lamotrigina: può ridurre alcuni effetti della ketamina, ma l’impatto sull’efficacia antidepressiva è sconosciuto ^[15]
    • Memantina: antagonismo teorico degli effetti della ketamina per competizione al recettore NMDA ^[15,24]
    • Clozapina: potrebbe teoricamente influenzare la neurotrasmissione glutammatergica attraverso l’azione sui trasportatori della glicina, attenuando gli effetti della ketamina ^[15,25,26]
    • Utilizzare con cautela fino a quando studi formali non abbiano chiarito l’impatto sui benefici terapeutici
  • MAOI:
    • Una recente revisione sistematica suggerisce che la combinazione potrebbe essere più sicura di quanto ritenuto in precedenza ^[27]
    • Non sono stati segnalati casi di crisi ipertensiva o sindrome serotoninergica
    • Gli aumenti di pressione arteriosa e frequenza cardiaca sono risultati clinicamente non significativi in tutti i pazienti tranne uno
    • I tradizionali timori riguardo alle reazioni ipertensive permangono; sono necessarie ulteriori ricerche
    • Monitorare attentamente i parametri cardiovascolari qualora si ritenga necessaria la combinazione

Emivita

• La ketamina presenta un pattern di eliminazione bifasico:
  • Fase alfa (effetto anestetico): 10-15 minuti – rapida insorgenza e cessazione degli effetti anestetici ^[2]
  • Fase beta (ridistribuzione): 2,5 ore – riflette la ridistribuzione dal SNC ai tessuti periferici ^[2]
  • Gli effetti durano tipicamente 1-2 ore per la somministrazione IV e 3-4 ore per la somministrazione IM

Forme farmaceutiche

Forme farmaceutiche

• A rilascio immediato:
  • Soluzione iniettabile (IV/IM, flaconi multidose)
    • 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
      mg/5 mL)
    • Ketalar, Generico
  • Soluzione intranasale (galenica, off-label)
    • Concentrazioni variabili (solitamente preparate a partire da soluzioni iniettabili da 50 mg/mL o 100
      mg/mL)
    • Preparazioni galeniche
  • Soluzione orale (galenica, off-label)
    • Concentrazioni variabili (preparate a partire da soluzioni iniettabili per il dosaggio in base al peso corporeo)
    • Preparazioni galeniche
• Considerazioni sulle formulazioni:
  • Soluzioni iniettabili
    • La somministrazione IM richiede un’iniezione profonda nella massa muscolare di grandi dimensioni
    • Le dosi in bolo IV devono essere somministrate nell’arco di 1 minuto (0,5
      mg/kg/minuto); il trattamento della depressione richiede un’infusione di 40 minuti ^[28]
  • Preparazioni off-label:
    • Intranasale: le limitazioni di volume impediscono un dosaggio adeguato negli adulti.
    • Orale: la soluzione iniettabile può essere somministrata non diluita o miscelata con agenti aromatizzanti; somministrare immediatamente dopo la preparazione.
    • Esistono altre vie di somministrazione (sottocutanea, rettale), ma non sono utilizzate nella pratica psichiatrica
  • Formulazioni in fase di studio:
    • Le formulazioni prive di conservanti (NRX-100) mirano a eliminare il cloruro di benzethonio presente nelle preparazioni attuali
    • Le formulazioni a pH neutro (HTX-100) sono concepite sia per la somministrazione IV che sottocutanea
    • Le compresse orali a rilascio prolungato (R-107) sono attualmente in studio per ridurre al minimo gli effetti dissociativi e consentire il potenziale utilizzo domiciliare

Indicazioni

Usi psichiatrici off-label

Depressione resistente al trattamento (TRD)

• La ketamina può essere presa in considerazione per i pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD) che non hanno risposto ad altre terapie antidepressive.

  • Nota: l’esketamina
    (intranasale) è una formulazione approvata dalla FDA per la TRD e il disturbo depressivo maggiore con ideazione o comportamento suicidario acuto (MDSI) ^[29]

• La ketamina produce effetti antidepressivi rapidi nell’arco di ore (rispetto alle settimane richieste dagli antidepressivi tradizionali) ^[30–32]

• La ketamina IV rappresenta un’opzione valida per i pazienti con suicidalità acuta o con necessità di una risposta antidepressiva ultrarapida ^[33]

• Prove di efficacia:

  • Una singola infusione IV produce una risposta rapida a partire da 40 minuti, con picco a 24 ore ^[34,35]
  • La risposta tende a ridursi entro il giorno 10-14 in assenza di trattamento di mantenimento ^[13].
  • Tassi di recidiva fino al 90 % a quattro settimane dopo un singolo trattamento
    ^[34]
  • Secondo recenti trial, potrebbe essere efficace quanto la terapia elettroconvulsivante (ECT) nei casi resistenti al trattamento ^[36]
  • Le infusioni ripetute (2-3 volte a settimana) possono sostenere gli effetti antidepressivi ^[31]
    • L’insorgenza dell’effetto antidepressivo potrebbe essere più rapida con le infusioni ripetute di ketamina rispetto ai trattamenti ripetuti con ECT ^[37]
    • La ketamina ha mostrato il maggiore miglioramento a due settimane rispetto ad altri trattamenti quali farmaci, ECT e rTMS nella depressione resistente al trattamento ^[38]
  • È stata studiata una durata del trattamento fino a 6 settimane, sebbene la durata ottimale della terapia e i protocolli di dosaggio di mantenimento restino da definire ^[39]
  • L’efficacia e la sicurezza a lungo termine della ketamina rimangono in larga misura sconosciute a causa della scarsità di studi di alta qualità, caratterizzati da brevi durate di trattamento e follow-up inadeguati ^[40,41]
    • I limitati dati osservazionali disponibili mostrano risposte variabili e tassi di recidiva elevati, sollevando preoccupazioni riguardo a tolleranza, tachifilassi e potenziale dipendenza con l’uso ripetuto ^[28,42–44]

• Ketamina come terapia di potenziamento

  • La ketamina può essere combinata in sicurezza con la maggior parte degli antidepressivi standard. Trial randomizzati ne supportano l’uso sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva agli antidepressivi e agli antipsicotici ^[30]
  • Può accelerare la risposta antidepressiva se combinata con la terapia convenzionale
    • Un trial ha riscontrato tassi di risposta più elevati e un miglioramento più rapido quando la ketamina è stata aggiunta all’escitalopram ^[45]

• Dosaggio:

  • Via endovenosa (IV) (più studiata)
    • Iniziale: 0,5 mg/kg (inferiore alla dose utilizzata per l’induzione dell’anestesia generale) somministrata nell’arco di 40 minuti ^[46,47]
    • Può essere aumentata a 0,75-1 mg/kg in base alla risposta e alla tollerabilità
      ^[48]
    • Aggiustamento in caso di obesità: utilizzare il peso corporeo ideale per BMI ≥30 kg/m² per ridurre i rischi cardiovascolari ^[49]
    • Velocità di infusione: 40 minuti come standard, sebbene nelle varie ricerche le velocità siano variate da 2 a 100 minuti; velocità più lente possono ridurre gli effetti avversi
      ^[48]
    • Frequenza: inizialmente 2-3 volte a settimana, poi una volta a settimana o ogni due settimane per il mantenimento ^[39]
  • Via intramuscolare (IM)
    • Iniziale: 0,25-0,5 mg/kg/dose ^[50]
    • Efficacia comparabile alla via IV in piccoli studi di confronto diretto ^[50]
    • Può essere preferita quando l’accesso venoso è difficoltoso o in contesti ambulatoriali ^[51]
    • Sono descritte dosi aggiuntive, ma la frequenza e il dosaggio rimangono scarsamente definiti
      ^[51]
  • Via intranasale (prove limitate):
    • Può essere prescritta in formulazione intranasale da farmacie galeniche.
    • 50 mg hanno dimostrato efficacia in un piccolo trial randomizzato crossover ^[52]
  • Via orale (prove limitate):
    • 1 mg/kg tre volte a settimana ha mostrato un beneficio rispetto al placebo in un piccolo RCT ^[53]
    • Biodisponibilità pari solo al 20-30 % a causa dell’esteso metabolismo di primo passaggio
      ^[54]
    • Le formulazioni attualmente disponibili hanno un sapore sgradevole e una durata d’azione limitata ^[30]
    • Formulazione a rilascio prolungato in fase di studio: uno studio di fase 2 ha mostrato risultati promettenti con dosaggio due volte a settimana, concepito per attenuare le preoccupazioni relative all’abuso
      ^[55]

Ideazione suicidaria acuta

• Effetti antisuicidari rapidi riportati in molteplici trial randomizzati controllati ^[33]
• Una meta-analisi evidenzia una riduzione significativa dell’ideazione suicidaria rispetto al placebo entro 24 ore, con durata fino a 7 giorni ^[56]
• Può fornire una finestra terapeutica fondamentale durante la crisi acuta mentre gli antidepressivi convenzionali iniziano ad agire ^[33]
• Efficace sia nella depressione unipolare che bipolare con ideazione suicidaria ^[57]
• Dosaggio:
  • Analogo al dosaggio per la TRD:
    • IV: 0,5 mg/kg nell’arco di 40 minuti ^[57]
    • Nei pazienti ad alto rischio si può considerare una frequenza iniziale più elevata (ad es., 2-3 somministrazioni nella prima settimana) ^[39]

Depressione bipolare

• È stata studiata e utilizzata come terapia aggiuntiva agli stabilizzatori dell’umore piuttosto che in monoterapia [ ^[58];Bahji2022a; ^[59]; ^[60];
  ^[13]]
• Riduzione iniziale dei sintomi depressivi fino a 3-6 giorni, ma nessuna superiorità sostenuta rispetto ai controlli dal giorno 7-13 in poi, secondo recenti meta-analisi ^[29]
  • La qualità delle prove è generalmente scarsa, con bassa certezza, e i dati sono insufficienti per distinguere gli effetti della ketamina racemica da quelli dell’esketamina ^[29]
• Nessun beneficio evidente sui tassi di remissione/risposta nelle analisi limitate al disturbo bipolare oltre la fase acuta; sono necessarie ulteriori ricerche [ ^[29];
  Bahji2022a]
• Dosaggio:
  • Analogo al dosaggio per la TRD, con monitoraggio attento:
    • IV: 0,5 mg/kg nell’arco di 40 minuti ^[59]
    • Considerare una terapia concomitante con stabilizzatori dell’umore per prevenire il viraggio dell’umore ^[13]

Disturbo da stress post-traumatico (DPTS)

• Le linee guida cliniche VA/DoD sconsigliano l’uso della ketamina per il trattamento del DPTS ^[61]
• Miglioramento significativo dei sintomi del DPTS a 24 ore e agli endpoint di 1-4 settimane, con una dimensione dell’effetto da piccola a moderata (effetto standardizzato = 0,25) ^[62]
  • Tuttavia, l’elevata eterogeneità tra gli studi e le preoccupazioni relative alla qualità metodologica limitano la certezza dei risultati ^[62,63]
• Effetti ansiolitici nei timepoint acuto (<12h), subacuto (24h) e prolungato (7-14 giorni) ^[63]
• Le evidenze suggeriscono un potenziale sia per un rapido sollievo sintomatico sia per modificazioni neuroplastiche durature ^[64]
• Può essere utile in caso di DPTS e depressione in comorbilità ^[65]
• Posologia:
  • Dati limitati; generalmente si seguono le dosi impiegate nella depressione resistente al trattamento (TRD):
    • IV: 0,5 mg/kg nell’arco di 40 minuti ^[66]

Indicazioni approvate dalla FDA

Anestesia generale (induzione ± mantenimento)

• Anestetico dissociativo per via endovenosa o intramuscolare, utilizzato come agente unico, per l’induzione prima di altri agenti, o come supplemento quando è desiderabile la stabilità emodinamica ^[2]
• Utilizzato come farmaco adiuvante per ridurre il fabbisogno di altri agenti anestetici. Particolarmente utile nei pazienti con tolleranza agli oppioidi, al fine di minimizzarne il consumo.
• Posologia
  • Le dosi anestetiche (2-4,5 mg/kg IV) sono circa 4-10 volte superiori a quelle impiegate per la depressione ^[2]

Effetti collaterali

Effetti collaterali più comuni

Neurologici/psichiatrici

• Dissociazione ed effetti psicotomimetici (>70 % dei pazienti) ^[67]
  • Possono verificarsi più frequentemente con la ketamina rispetto all’esketamina; tuttavia, non sono stati pubblicati studi head-to-head di confronto diretto tra i due farmaci ^[68]
  • È l’effetto avverso più comune e la principale causa di interruzione del trattamento ^[2,67]
  • Comprende alterazioni percettive transitorie, depersonalizzazione, derealizzazione, allucinazioni e reazioni di emergenza
  • Tipicamente insorge durante l’infusione e si risolve entro 2-4 ore ^[2,13]
  • Può manifestarsi con stati onirici piacevoli fino a franco delirium e comportamento irrazionale ^[2]
  • L’intensità tende a ridursi con le somministrazioni ripetute ^[31]
• Reazioni di emergenza (incidenza del 12 %)
  • Stati confusionali postoperatori, agitazione e vivide immagini mentali durante il periodo di recupero ^[2]
  • La durata è generalmente di alcune ore, senza effetti psicologici residui noti associati all’uso anestetico
  • Incidenza più elevata con la somministrazione endovenosa e a dosi maggiori
  • Può essere ridotta minimizzando le stimolazioni verbali, tattili e visive durante il recupero ^[2]
• Ansia, visione offuscata, scarsa coordinazione
• Cefalea
• Nausea o vomito

Cardiovascolari

• Aumento della pressione arteriosa (frequentemente osservato) (incidenza del 30-40 %) ^[67]
  • Si manifesta tipicamente 30-40 minuti dopo l’infusione e si risolve entro 70-90 minuti ^[2]
  • Pressione arteriosa sistolica (picco medio di 20 mmHg) ^{[13,49,57,69]}
  • Pressione arteriosa diastolica (picco medio di 13 mmHg) ^[49,57,69]
  • Risposta dose-dipendente, con incrementi maggiori a dosi più elevate ^[70]
• Aumento della frequenza cardiaca
  • Incrementi medi di 9 battiti/minuto entro 2 ore dall’infusione ^[69]
  • Le variazioni si normalizzano tipicamente nel giro di alcune ore dalla somministrazione
• Aumento della gittata cardiaca e dell’indice cardiaco ^[2]
  • Conseguenza degli effetti simpaticomimetici della ketamina e dell’inibizione della ricaptazione delle catecolamine
  • Può aumentare la domanda miocardica di ossigeno
• Altri effetti: dolore toracico, palpitazioni e senso di pressione possono verificarsi, ma generalmente si risolvono entro 90 minuti ^[67]

Gastrointestinali

• Nausea e vomito
  • Effetti avversi transitori comuni negli studi randomizzati ^[31,57]
  • Si risolvono generalmente entro alcune ore dalla somministrazione

Altri effetti collaterali comuni

• Vertigini e difficoltà di coordinazione
• Aumento della salivazione ^[2]
  • È possibile somministrare un antisialagogo prima dell’induzione per gestire l’ipersalivazione
• Diplopia e nistagmo ^[2]
• Aumento della pressione intraoculare ^[2]

Effetti collaterali gravi

• Depressione respiratoria e apnea
  • Possono verificarsi in caso di sovradosaggio o di somministrazione troppo rapida ^[2]
  • Le attrezzature d’emergenza per la gestione delle vie aeree devono essere immediatamente disponibili ^[2]
• Potenziale di abuso e dipendenza
  • Sostanza controllata Schedule III per via del potenziale di abuso ^[2]
  • Il potenziale di dipendenza della ketamina potrebbe essere attribuito alla sua struttura chimica, simile a quella della fenciclidina, nonché ai suoi effetti agonisti sui recettori oppioidi ^[67,71]
  • Nomi di strada: Special K, K, Kit Kat, Cat Valium, Super Acid, Special La Coke, Purple, Jet e Vitamin K ^[67,72]
  • La dipendenza fisica e psicologica può instaurarsi con l’uso prolungato; la tolleranza può svilupparsi con l’uso ripetuto.
• Disturbi renali e urinari (con uso cronico)
  • Sintomi del tratto urinario inferiore, tra cui disuria, pollachiuria, urgenza minzionale ed ematuria ^[2]
  • Cistite e riduzione della capacità vescicale sono state segnalate con l’uso cronico off-label
  • Si raccomanda un monitoraggio regolare nei pazienti con anamnesi di uso cronico di ketamina ^[2]
• Neurotossicità (con uso a lungo termine)
  • Studi condotti su soggetti con abuso di ketamina evidenziano effetti avversi sulla struttura cerebrale e sulla funzione cognitiva ^[67]
• Epatotossicità (con uso ricorrente)
  • Danno epatico da farmaco con pattern colestatico ^[2]
  • Si raccomanda di eseguire esami di funzionalità epatica basali nei pazienti sottoposti a trattamento ricorrente con ketamina ^[2]

Controindicazioni

• Pazienti nei quali un aumento significativo della pressione arteriosa potrebbe costituire un rischio grave ^[2]
• Ipersensibilità nota alla ketamina o a qualsiasi componente della formulazione ^[2]
• Schizofrenia nota o sospetta (controindicazione assoluta) ^[73]

Uso in popolazioni speciali

Gravidanza

• Non raccomandato: studi su animali mostrano alterazioni istopatologiche dose-dipendenti negli organi fetali e preoccupazioni per lo sviluppo neurologico ^[74,75]
• Lo sviluppo cerebrale fetale può essere compromesso attraverso l’antagonismo dei recettori NMDA.

Allattamento

• La ketamina e i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno, con una dose relativa per il lattante pari allo 0,34-0,77 % della dose materna ^[76,77]
• L’uso in dose singola (ad esempio, in corso di interventi chirurgici) è generalmente considerato accettabile, senza effetti avversi segnalati nei lattanti allattati al seno ^[78,79]
• Uso ripetuto/cronico per la depressione:
  • Dati di sicurezza limitati disponibili; una serie di casi su 4 pazienti non ha evidenziato effetti avversi ^[76]
  • Il produttore di Esketamina
    sconsiglia l’allattamento durante il trattamento, poiché l’antagonismo dei recettori NMDA interferisce con il rapido sviluppo cerebrale nei lattanti ^[80]
• Monitorare i lattanti allattati al seno per sedazione, difficoltà di alimentazione e adeguato incremento ponderale

Insufficienza epatica

• Non sono fornite indicazioni per aggiustamenti posologici nel foglio illustrativo del produttore.
• La ketamina è soggetta a un metabolismo epatico esteso.
  • Si prevede che l’insufficienza epatica riduca la clearance della ketamina, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche e un prolungamento dell’emivita di eliminazione.
• Disfunzioni epatobiliari sono state segnalate con l’uso ricorrente o prolungato di ketamina (ad esempio, in scenari di uso improprio/abuso, o in indicazioni off-label medicamente supervisionate ma non approvate, come alcuni schemi terapeutici per il dolore cronico) ^[2,81]

Insufficienza renale

• Insufficienza lieve-moderata:
  • Non è necessario un aggiustamento della dose per le somministrazioni singole ^[20]
• Insufficienza grave/malattia renale allo stadio terminale:
  • Non è necessario un aggiustamento della dose ^[82]
  • Utilizzare con cautela. Evitare l’uso prolungato o monitorare i segni di tossicità
  • Parenterale: i livelli di ketamina possono essere superiori del 20 %; i metaboliti attivi possono accumularsi con significato clinico non noto ^[82,83]
  • Somministrazione orale (off-label): dati farmacocinetici limitati; l’esteso metabolismo di primo passaggio determina concentrazioni di norketamina e deidronorketamina più elevate rispetto alle vie parenterali ^[54,84]

Obesità

• Dati limitati. La disomogeneità delle strategie posologiche impedisce raccomandazioni universali basate sul peso corporeo ^[85,86]
• Obesità di classe 1 e 2 (BMI 30-39 kg/m²):
  • Utilizzare il peso corporeo effettivo per il dosaggio iniziale
  • Titolare in base all’effetto clinico secondo necessità
• Obesità di classe 3 (BMI ≥40 kg/m²):
  • Utilizzare il peso corporeo corretto o il peso corporeo ideale per il dosaggio iniziale ^[87]
  • Mantenere un peso di dosaggio costante per tutta la durata della terapia (non alternare tra i diversi metodi di calcolo del peso). Monitorare l’accumulo di metaboliti in caso di uso prolungato.

Anziani

• Non sono necessari aggiustamenti posologici specifici
• Gli adulti anziani metabolizzano la ketamina più lentamente e richiedono dosi inferiori.

Nomi commerciali

• USA: Ketalar
• Canada: Ketalar
• Altri paesi/regioni: Calypsol, Inducmina, Kain, Keiran, Ketalar,
  Ketanest, Ketamin, Ketamin curamed, Ketamin Inresa, Ketamin sintetica,
  Ketamina, Ketamina HCL, Ketamina interpharma, Ketlar, Ketomin, Micro
  ketamina, Narkamon, Tekam

Riferimenti bibliografici

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