Guida alla brexpiprazolo: farmacologia, indicazioni, linee guida posologiche ed effetti avversi

In sintesi

Brexpiprazolo è un antipsicotico di seconda generazione e agonista parziale della dopamina. Può essere preso in considerazione dopo acatisia o attivazione con aripiprazolo, quando l’obiettivo resta un agonista parziale: brexpiprazolo attiva meno il recettore D2, per cui una riduzione di entrambi gli effetti è possibile, ma non dimostrata. Nella schizofrenia e nella depressione, aripiprazolo di solito viene per primo se non è già stato provato, considerata la sua posizione nelle recenti network meta-analisi e il prezzo del generico ^[1–8]

A differenza di aripiprazolo, brexpiprazolo è approvato dalla FDA per l’agitazione nella demenza di Alzheimer, con un beneficio medio modesto. Negli studi sulla schizofrenia non si è dimostrato né attivante né sedativo ^[2,9–12]

I compromessi sono un’efficacia modesta, un’acatisia dose-correlata nella depressione, un aumento di peso di circa 2-3 kg in un anno negli studi in aperto e un prezzo negli Stati Uniti, disponibile solo come farmaco di marca, intorno ai 18.000 $ all’anno ^{[5,8,9,12–16]}

• Quando considerare brexpiprazolo:
  • Acatisia o attivazione con aripiprazolo, quando l’obiettivo è restare su un agonista parziale ^[1,2]
    • Una minore acatisia rispetto ad aripiprazolo è possibile, ma non dimostrata (vedi Effetti collaterali) ^[5,6]
  • Agitazione nella demenza di Alzheimer persistente dopo approcci non farmacologici ^[9,17,18]
    • Puntare a 2 mg e attendere fino a 12 settimane per valutare la risposta ^[9,14]
    • Discutere con la famiglia l’avvertenza in riquadro (boxed warning) sulla mortalità ^[9]
  • Disturbo depressivo maggiore (MDD) con risposta inadeguata agli antidepressivi, come terapia aggiuntiva di prima linea nell’aggiornamento CANMAT 2023, al pari di aripiprazolo ^[9,19]
  • Schizofrenia, come una delle diverse opzioni quando la tollerabilità è la priorità, compresi gli adolescenti a partire dai 13 anni (vedi Indicazioni › Posizionamento clinico) ^[5,9,20]
• Considerare alternative quando:
  • Aripiprazolo non è stato ancora provato
    • Nella depressione, in una network meta-analisi del 2026 aripiprazolo si è collocato più in alto per risposta e accettabilità, sulla base delle stime puntuali ^[7]
    • Nella schizofrenia, in una network meta-analisi del 2026 aripiprazolo ha mostrato un’efficacia intermedia, mentre brexpiprazolo rientrava nel gruppo a bassa efficacia ^[5]
  • L’acatisia limita già il trattamento e un agonista parziale non è essenziale
    • L’acatisia è una delle reazioni avverse più comuni nella depressione in terapia aggiuntiva, dove è aumentata con la dose ^[9]
  • La priorità è un effetto più marcato sui sintomi psicotici acuti: olanzapina, risperidone o amisulpride (dove disponibile) possono essere preferibili ^[5]
  • L’aumento di peso rappresenterebbe un problema: negli studi sulla schizofrenia, aripiprazolo, cariprazina e lurasidone hanno comportato un aumento di peso minore rispetto a brexpiprazolo, a breve e a lungo termine, sulla base di stime puntuali con intervalli sovrapposti ^[5,21]
  • Il costo o l’accesso al prontuario sono determinanti: negli Stati Uniti, di fatto, solo farmaco di marca ^[8]

Farmacodinamica e meccanismo d’azione

• Brexpiprazolo è un agonista parziale dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A e un antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT2A e dei recettori adrenergici alfa-1B e alfa-2C ^[3,9]
  • La scheda tecnica suggerisce che l’efficacia potrebbe derivare dall’agonismo parziale D2 e 5-HT1A associato all’antagonismo 5-HT2A ^[9]
  • Presenta un’affinità per 5-HT1A e 5-HT2A più elevata rispetto ad aripiprazolo ^[4,9,10]
    • Si ipotizza che tali azioni compensino acatisia e sintomi extrapiramidali ^[4]
    • Alla PET, tuttavia, l’occupazione di 5-HT1A è risultata trascurabile (vedi sotto) ^[22]

• Minore attività intrinseca su D2 e acatisia
  • Brexpiprazolo attiva il recettore D2 meno di aripiprazolo ^[3,4]
    • Ci si attende che ciò comporti minore attivazione e minore acatisia ^[4]
    • Nell’uomo ciò resta non dimostrato (vedi Effetti collaterali) ^[5,6]
• Profilo recettoriale ^{[3–5,9,22,23]}
  • Alla PET allo steady state in pazienti con schizofrenia, l’occupazione era elevata per D2 (64 % a 1 mg/die e 80 % a 4 mg/die), moderata per 5-HT2A (28 % e 45 %) e trascurabile per 5-HT1A (inferiore al 5 % a 4 mg), in un piccolo studio finanziato dall’industria ^[22]

Bersaglio	Affinità	Azione	Rilevanza clinica
Dopamina D2	●●●●○	Agonista parziale con bassa attività intrinseca	Effetto antipsicotico
5-HT1A	●●●●○	Agonista parziale	Parte dell’ipotesi di efficacia della scheda tecnica, sebbene l’occupazione alla PET fosse trascurabile
5-HT2A	●●●●○	Antagonista	Si ipotizza riduca il rischio extrapiramidale, teoria controversa: il parkinsonismo aumenta comunque con la dose
Alfa-1B e alfa-2C	●●●●○	Antagonista	Ipotensione ortostatica (1 % o meno) e capogiri correlati all’ortostatismo (2-3 %)
Dopamina D3	●●●○○	Agonista parziale	Nessuna occupazione misurabile a 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alfa-1A e alfa-1D	●●●○○	Antagonista	Rilevanza clinica sconosciuta
H1	●●○○○	Solo legame	Possibile contributo alla sonnolenza modesta (vedi Effetti collaterali)
Muscarinico M1	●○○○○	Solo legame	Basso carico anticolinergico (vedi Effetti collaterali)

I punti di affinità raggruppano le affinità di legame (Ki) pubblicate: ●●●●○ subnanomolare, ●●●○○ nanomolare, ●●○○○ moderata, ●○○○○ bassa ^[3,9]

Farmacocinetica e interazioni farmacologiche

Metabolismo

• La brexpiprazolo è metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2D6 ^[9]

• Metabolizzatori lenti noti del CYP2D6: dimezzare la dose e ridurla a un quarto in caso di associazione con un inibitore forte o moderato del CYP3A4 ^[9]
  • La genotipizzazione non è di routine; nei metabolizzatori lenti noti anche la linea guida di farmacogenetica raccomanda una riduzione della dose ^[24]

Emivita

• Emivita di circa 4 giorni (91 ore) ^[9]
• Una modifica della dose si riflette pienamente nel plasma dopo circa due settimane: lo stato stazionario viene raggiunto in 10-12 giorni ^[9]
  • Gli effetti collaterali possono comparire una o due settimane dopo un aumento della dose, un’inferenza pratica basata sul tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario ^[9]
• Dopo la sospensione, il farmaco viene eliminato in 1-2 settimane ^[25]

Assorbimento e assunzione con il cibo

• Una volta al giorno, indipendentemente dai pasti (vedere Forme farmaceutiche) ^[9]

Interazioni farmacologiche

Interazioni farmacocinetiche

• Dimezzare la dose quando una via metabolica è bloccata, ridurla a un quarto quando lo sono entrambe, raddoppiarla in presenza di un forte induttore del CYP3A4 ^[9]

Scenario	Dose di brexpiprazolo
Inibitore forte del CYP2D6 (ad es. fluoxetina, paroxetina, bupropione)	Metà
Inibitore forte del CYP3A4 (ad es. nefazodone, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo)	Metà
Un inibitore forte o moderato sia del CYP3A4 sia del CYP2D6 (ad es. fluoxetina, paroxetina o duloxetina con eritromicina, fluconazolo o verapamil)	Un quarto
Induttore forte del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, rifampicina)	Raddoppiare nell’arco di 1-2 settimane; tornare alla dose precedente nell’arco di 1-2 settimane alla sospensione dell’induttore
Un singolo inibitore moderato di uno dei due enzimi	Nessun aggiustamento nella scheda tecnica

Dosi tratte dalla scheda tecnica statunitense; esempi tratti dalla scheda tecnica europea e dall’elenco dei farmaci interagenti della FDA ^[9,25,26]

• Alla sospensione di un inibitore, tornare alla dose originale ^[9]
• MDD in terapia aggiuntiva: nessun aggiustamento con gli inibitori forti del CYP2D6 come fluoxetina o paroxetina, poiché negli studi non era stato previsto; tuttavia, in loro presenza è preferibile una dose di 1-2 mg, un’inferenza pratica basata sulla revisione della FDA ^[9,27]
  • In tale revisione degli studi sulla depressione, l’acatisia a 3 mg ha raggiunto il 24 % con fluoxetina o paroxetina rispetto all’11 % con altri antidepressivi, senza un maggior numero di interruzioni; il revisore ha consigliato di dimezzare la dose, ma la scheda tecnica non l’ha recepito ^[9,27]
  • Un metabolizzatore lento noto del CYP2D6 assume comunque metà dose nella depressione ^[9]
• Brexpiprazolo come farmaco perpetratore: gli altri farmaci non richiedono aggiustamenti; non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui substrati testati ^[9]

Interazioni farmacodinamiche

• Altri antipsicotici:
  • Passaggio a brexpiprazolo: valutare una titolazione incrociata graduale (vedere Indicazioni › Schizofrenia) ^[25]
  • Passaggio ad altro antipsicotico: sospendere il brexpiprazolo e avviare il nuovo antipsicotico alla dose più bassa; non è necessaria alcuna titolazione incrociata ^[25]
• Ipotensione ortostatica additiva con gli antipertensivi: controllare i parametri vitali in ortostatismo, soprattutto durante la titolazione ^[9,25]
• Alcol e altri farmaci ad azione centrale: usare cautela ^[25]

Forme farmaceutiche

• Compresse: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg ^[9]
  • I dosaggi da 0,25 mg e 0,5 mg coprono le dosi ridotte a un quarto e alla metà in presenza di interazioni con il CYP (vedere Farmacocinetica); 0,5 mg è anche una dose iniziale nella depressione, nella schizofrenia dell’adolescente e nell’agitazione associata a demenza (vedere Indicazioni) ^[9]
  • Tutti i dosaggi hanno lo stesso costo, circa 49,50 $ a compressa (circa 18.000 $ l’anno), per cui una dose inferiore non comporta alcun risparmio ^[8]
    • La cariprazina di marca ha un costo analogo; le compresse standard di aripiprazolo generico costano da 12 a 18 centesimi ciascuna ^[8]
• Considerazioni sulla formulazione
  • Assunzione una volta al giorno, con o senza cibo ^[9]
  • Le compresse non sono divisibili; la metà o un quarto di una dose da 3 mg richiedono due compresse (1 mg più 0,5 mg, oppure 0,5 mg più 0,25 mg) ^[9]

Indicazioni

Posizionamento clinico

• L’efficacia è modesta in tutte e tre le indicazioni, e i principali compromessi sono l’acatisia nella depressione e l’aumento di peso nel primo anno (vedere Effetti collaterali) ^[5,13–16]
• MDD in terapia aggiuntiva: prima linea nell’aggiornamento CANMAT 2023, come l’aripiprazolo ^[19]
  • La linea guida statunitense del Department of Veterans Affairs include l’augmentation con un antipsicotico di seconda generazione tra quattro opzioni non ordinate per priorità dopo risposta parziale o assente ^[28]
• Schizofrenia: una delle diverse opzioni, poiché la linea guida APA non privilegia alcun antipsicotico rispetto agli altri, clozapina forse esclusa ^[20]
• Agitazione nella demenza di Alzheimer: solo dopo approcci non farmacologici; l’etichetta canadese limita inoltre l’uso ai comportamenti aggressivi ^[29,30]
  • I criteri di Beers sconsigliano gli antipsicotici per i disturbi comportamentali della demenza, a meno che le opzioni non farmacologiche documentate non siano fallite o il paziente non rappresenti una minaccia sostanziale per sé o per altri ^[18]
• Più ragionevole quando:
  • L’acatisia o l’attivazione con aripiprazolo è il motivo del cambio e l’obiettivo è restare su un agonista parziale ^[1,2]
    • Una minore acatisia o attivazione rispetto all’aripiprazolo è possibile, ma non dimostrata (vedere Effetti collaterali) ^[2,5,6]
  • La tollerabilità ha la priorità rispetto alla massima efficacia nella schizofrenia ^[5]
  • L’agitazione nella demenza di Alzheimer persiste dopo gli approcci non farmacologici e la famiglia accetta un modesto beneficio medio e l’avvertenza sulla mortalità ^[9,17]
• Preferire alternative:
  • Quando la priorità è un effetto maggiore sui sintomi psicotici acuti (olanzapina, risperidone o, dove disponibile, amisulpride) ^[5]
  • Quando la priorità è la tollerabilità nella schizofrenia e l’aripiprazolo non è stato provato
    • La network meta-analisi del 2026 suggerisce l’aripiprazolo, che mantiene un’efficacia intermedia ^[5]
    • Le linee guida INTEGRATE 2025 vanno nella stessa direzione: nel primo episodio psicotico, in assenza di preferenze del paziente, raccomandano un farmaco con minore carico di effetti collaterali, come un agonista parziale D2 (ad es. aripiprazolo), e la loro tabella posologica include il brexpiprazolo ^[31]
  • Quando l’augmentation con aripiprazolo non è stata provata
    • Stesso livello CANMAT, e l’aripiprazolo si è collocato più in alto per risposta e accettabilità in una network meta-analisi del 2026, con intervalli sovrapposti ^[7,19]
  • Quando l’aumento di peso è inaccettabile
    • Aripiprazolo, cariprazina, lurasidone e ziprasidone hanno determinato un aumento di peso inferiore rispetto al brexpiprazolo negli studi a breve termine sulla schizofrenia, sulla base delle stime puntuali ^[5]
    • Tutti e quattro hanno mostrato stime puntuali inferiori rispetto al brexpiprazolo negli studi sulla schizofrenia di durata superiore a 13 settimane, con intervalli sovrapposti (vedere Effetti collaterali) ^[21]
  • Quando un antipsicotico non è accettabile per l’agitazione nella demenza
    • Il destrometorfano-bupropione ha la stessa indicazione senza l’avvertenza sulla mortalità propria degli antipsicotici ^[32]
  • Quando il costo o l’accesso sono decisivi: l’aripiprazolo generico costa pochi centesimi a compressa, mentre il brexpiprazolo è disponibile solo come farmaco di marca (vedere Forme farmaceutiche) ^[8]

Indicazioni approvate dalla FDA

Disturbo depressivo maggiore, in terapia aggiuntiva agli antidepressivi (adulti)

• Approvato come terapia aggiuntiva agli antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore (MDD) negli adulti ^[9]
  • I pazienti degli studi avevano fallito da uno a tre cicli di antidepressivo nell’episodio in corso e, successivamente, un ciclo prospettico di 8 settimane con antidepressivo ^[9]
  • L’efficacia si basa su quattro studi positivi di 6 settimane ^[9,33–36]
    • Dimensione dell’effetto: piccola, con una differenza media standardizzata di 0,20 rispetto al placebo alla settimana 6 in una meta-analisi ^[13]
    • La dose di 1 mg non si è differenziata dal placebo, e il funzionamento non si è differenziato negli studi successivi ^[9,35,36]
    • Numero di pazienti da trattare per ottenere una risposta: 12 nei due studi dell’etichetta e 17 in una meta-analisi che includeva anche studi non pubblicati ^[13,37]
    • I pazienti con distress ansioso hanno risposto almeno altrettanto bene, in un sottogruppo prespecificato di uno studio e in due analisi post hoc finanziate dallo sponsor ^[35,38,39]
  • Uno studio di 24 settimane non ha raggiunto l’endpoint di remissione e non si è differenziato sulla MADRS alla settimana 6; i dati a più lungo termine sono in aperto ^[16,40]
• Confronto con gli altri trattamenti aggiuntivi approvati
  • CANMAT indica acatisia e aumento di peso come eventi comuni a brexpiprazolo e aripiprazolo ^[19]
  • In una network meta-analisi del 2026 sugli antipsicotici aggiuntivi approvati ^[7]
    • Risposta: terzo, dopo lumateperone e aripiprazolo, con intervalli sovrapposti
    • Accettabilità: terzo, dopo aripiprazolo e cariprazina, e un numero maggiore di pazienti ha interrotto il trattamento rispetto al placebo
• Posologia ^[9]
  • Dose iniziale: 0,5 mg o 1 mg una volta al giorno, in aggiunta all’antidepressivo; preferire 0,5 mg quando l’acatisia è un motivo di preoccupazione ^[41]
  • Titolazione: 1 mg, poi 2 mg, a intervalli settimanali
  • Dose target: 2 mg una volta al giorno
  • Dose massima: 3 mg/die
  • Suggerimento posologico: restare a 2 mg; l’efficacia ha raggiunto il picco intorno a 2 mg in una meta-analisi dose-risposta, e 3 mg hanno raddoppiato l’acatisia negli studi a dose fissa aggregati dell’etichetta (14 % vs. 7 %, bracci di studi diversi) ^[9,42]

Schizofrenia

• Approvato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 13 anni ^[9]
  • Adolescenti: approvazione del 2021 per estrapolazione dai dati degli adulti ^[43,44]
    • Un successivo studio di 6 settimane è risultato positivo a 2-4 mg ^[9,45]
• Confronto con altri antipsicotici nella schizofrenia
  • Efficacia: nel gruppo a bassa efficacia di una network meta-analisi del 2026 su 24 antipsicotici, insieme a lumateperone, iloperidone, cariprazina e lurasidone ^[5]
  • Tollerabilità: la stessa analisi ha rilevato che gli agonisti parziali, brexpiprazolo incluso, sono complessivamente meglio tollerati degli antagonisti della dopamina ^[5]
  • Rispetto all’aripiprazolo
    • Nel confronto diretto, non inferiore sui sintomi a 6 settimane, con eventi avversi simili, in un unico studio in doppio cieco condotto in Cina e sponsorizzato da Otsuka ^[46,47]
    • Una precedente network meta-analisi di studi a breve termine non ha rilevato differenze significative in alcun esito nell’analisi primaria ^[6]
    • Una minore acatisia è possibile, ma non dimostrata (vedere Effetti collaterali) ^[5,6]
• Posologia negli adulti ^[9]
  • Dose iniziale: 1 mg una volta al giorno nei giorni 1-4
  • Titolazione: 2 mg nei giorni 5-7, poi fino a 4 mg dal giorno 8
  • Dose target: 2-4 mg una volta al giorno
  • Dose massima: 4 mg/die
  • Suggerimento posologico: raggiungere 2 mg e passare a 4 mg se la risposta è insufficiente e la tollerabilità lo consente ^[9,48–50]
• Posologia negli adolescenti (da 13 a 17 anni) ^[9]
  • Dose iniziale: 0,5 mg una volta al giorno nei giorni 1-4
  • Titolazione: 1 mg nei giorni 5-7, 2 mg al giorno 8, poi incrementi settimanali di 1 mg
  • Dose target: 2-4 mg una volta al giorno
  • Dose massima: 4 mg/die
• Passaggio a brexpiprazolo:
  • Valutare una titolazione incrociata graduale nell’arco di circa 4 settimane ^[25,51]
  • I passaggi dall’aripiprazolo sono raramente falliti, mentre i passaggi dall’olanzapina richiedono maggiore attenzione, poiché eventi avversi gravi hanno portato alla sospensione, in un’analisi post hoc redatta dallo sponsor ^[52]

• Una revisione sistematica del 2025 non ha individuato alcun confronto randomizzato tra strategie di switch per brexpiprazolo ^[53]

  • Graduale: meno eventi avversi rispetto agli switch più rapidi, con un miglioramento analogo, in un’analisi post hoc redatta dallo sponsor ^[51]
  • Plateau: circa un paziente su dieci ha interrotto per eventi avversi nel passaggio da olanzapina, risperidone o paliperidone, in uno studio in aperto a braccio singolo ^[54]

• I pazienti con schizofrenia resistente al trattamento hanno fallito lo switch più spesso, in una serie retrospettiva ^[55]

• Passaggio da brexpiprazolo ad altro farmaco:

  • Sospenderlo e iniziare il nuovo antipsicotico alla dose più bassa; non è necessaria una titolazione incrociata, poiché il brexpiprazolo viene eliminato (washout) in 1-2 settimane ^[25]

Agitazione associata a demenza dovuta a malattia di Alzheimer

• Approvato nel maggio 2023 come primo farmaco per questa indicazione ^[56]
  • Riporta l’avvertenza in riquadro (boxed warning) di classe sulla mortalità: nei trial di 12 settimane i decessi sono stati più frequenti rispetto al placebo, un eccesso che la FDA ha ritenuto coerente con la classe (vedi Effetti collaterali) ^[9,57]
• Significato pratico del beneficio
  • Ci si può attendere un miglioramento medio modesto: da 3 a 6 punti sulla scala di agitazione 29-203 in due metanalisi, e un nuovo trial potrebbe plausibilmente non mostrarne alcuno ^[9,11,12]
  • Va bilanciato con punteggi di parkinsonismo lievemente peggiori e con l’avvertenza sulla mortalità (vedi Effetti collaterali) ^[9,11]
  • Il rapporto rischio-beneficio è oggetto di dibattito
    • Un gruppo di tutela dei consumatori ha sostenuto che il beneficio non supera il rischio ^[58]
    • Il comitato consultivo congiunto ha votato 9 a 1 che i dati individuano una popolazione in cui i benefici superano i rischi ^[59]
  • Un beneficio maggiore in presenza di sintomi psicotici concomitanti resta un’ipotesi: 9,2 vs. 4,2 punti rispetto al placebo, con intervalli sovrapposti, in un’analisi post hoc esplorativa redatta dallo sponsor; la psicosi correlata a demenza senza agitazione non è un uso approvato ^[9,60]
• Posologia ^[9]
  • Dose iniziale: 0,5 mg una volta al giorno nei giorni 1-7
  • Titolazione: 1 mg nei giorni 8-14, poi 2 mg dal giorno 15
  • Dose target: 2 mg una volta al giorno
  • Dose massima: 3 mg/die, solo dopo almeno 14 giorni a 2 mg
  • Suggerimento sulla dose:
    • Non fermarsi a 1 mg: non si è differenziato dal placebo nel trial della scheda tecnica statunitense e non è approvato negli Stati Uniti ^[9]
    • Attendere fino a 12 settimane prima di valutare la risposta: la separazione dal placebo ha richiesto da 6 a 12 settimane e la durata ottimale di una prova terapeutica non è nota ^[14]
    • Somministrarlo quotidianamente; non è indicato per l’uso al bisogno

Usi off-label ed emergenti

• Disturbo da stress post-traumatico: non approvato e, non essendo stata stabilita l’efficacia, non costituisce una scelta off-label ragionevole ^[61,62]
  • La FDA ha rifiutato di approvare il brexpiprazolo avviato in associazione alla sertralina dopo che il suo comitato consultivo, nel luglio 2025, ha votato 10 a 1 che l’efficacia non era stata stabilita ^[61,62]
  • Due trial su tre sono risultati positivi (circa 5 punti della CAPS-5 rispetto alla sola sertralina); una metanalisi di quattro trial ha ottenuto una differenza aggregata di 3,8 punti, senza differenze nella valutazione globale di gravità del clinico e con un aumento di peso di 1,5 kg ^[63–66]
• Altri usi studiati, tutti negativi o preliminari
  • Mania nel disturbo bipolare I: due trial di fase 3 negativi ^[67]
  • Disturbo borderline di personalità (DBP): un trial di fase 2 non ha raggiunto l’endpoint primario, con acatisia nel 14 % vs. 1 %; un piccolo trial accademico si è differenziato solo alla settimana 12, con numerosi drop-out ^[68,69]
  • Irritabilità nel disturbo dello spettro autistico: efficacia non dimostrata, con maggiore sonnolenza e aumento di peso ^[9,70]

Effetti collaterali

Nei trial sulla schizofrenia, il brexpiprazolo non è risultato né attivante né sedativo ^[2]

L’aumento di peso nel primo anno è maggiore di quanto suggeriscano i trial a breve termine (dati in aperto): nella depressione gran parte dell’aumento si verifica nei primi 6 mesi, mentre nella schizofrenia prosegue per tutto l’anno ^[9,15,16]

L’acatisia è una delle reazioni avverse più comuni nella depressione con terapia aggiuntiva, in cui è aumentata con la dose ^[9,37]

Effetti collaterali più comuni

Acatisia

• Dose-dipendente nella depressione con terapia aggiuntiva: 4 %, 7 % e 14 % a 1, 2 e 3 mg vs. 2 % con placebo; anche l’irrequietezza è aumentata con la dose ^[9]
• Vicina al placebo nelle altre indicazioni (schizofrenia dal 4 % al 7 % vs. 5 %; agitazione nella demenza 1 % vs. 0 %; adolescenti 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• I tassi a lungo termine differivano tra gli studi ^[16,71]
• Con fluoxetina o paroxetina, prestare attenzione all’acatisia man mano che la dose aumenta (vedi Farmacocinetica) ^[27]
• Gestione
  • Per prima cosa ridurre la dose ^[72]
  • Nella depressione, iniziare con 0,5 mg anziché 1 mg (meno acatisia in un confronto tra trial) ^[41]
  • Trattamento aggiuntivo: mirtazapina (15 mg una volta al giorno) o propranololo (da 10 a 30 mg due-tre volte al giorno) sono le aggiunte abituali, con bassa fiducia nelle evidenze e senza dati di efficacia a lungo termine ^[31,72,73]
    • Scegliere in base al profilo: la mirtazapina è sedativa e il propranololo richiede il controllo della pressione arteriosa man mano che la dose aumenta ^[20,72]
    • Anche un breve ciclo di benzodiazepine o dosi elevate di vitamina B6 potrebbero essere utili, con fiducia molto bassa nelle evidenze ^[72,73]
    • Gli anticolinergici non sono raccomandati di routine e aggiungono effetti cognitivi e anticolinergici ^[72]
• Rispetto agli altri agonisti parziali: una minore acatisia rispetto ad aripiprazolo è possibile, ma non dimostrata ^[5,6]
  • Nella schizofrenia acuta:
    • Una network metanalisi del 2026 ha collocato il brexpiprazolo nel gruppo a rischio più basso, e aripiprazolo e cariprazina in quello più alto ^[5]
    • I confronti diretti con aripiprazolo andavano nella stessa direzione, senza raggiungere la significatività ^[5]
  • Nella depressione, i dati sono contrastanti e tutti indiretti ^[2,41,74]

Sintomi extrapiramidali diversi dall’acatisia

• Lievemente superiori al placebo in ciascuna indicazione nell’adulto (depressione 6 % vs. 3 %; schizofrenia 5 % vs. 4 %; agitazione nella demenza 3 % vs. 2 %) ^[9]
• Tremore (depressione 4 % vs. 2 %) ^[9]
• Negli anziani con demenza, i punteggi di valutazione del parkinsonismo sono peggiorati lievemente in due metanalisi ^[11,75]

Effetti psichiatrici

• Sonnolenza (depressione 4 % vs. 1 %; schizofrenia 5 % vs. 3 %; agitazione nella demenza 3 % vs. 1 %) ^[9]
  • Tra gli antipsicotici meno sedativi nella schizofrenia acuta, insieme a cariprazina, aripiprazolo e lurasidone ^[5]
• Insonnia (agitazione nella demenza 4 % vs. 3 %; 9 % nell’arco di un anno di trattamento in aperto nella schizofrenia) ^[9,15]

Effetti gastrointestinali

• Nausea, dispepsia, diarrea, stipsi, aumento dell’appetito e secchezza delle fauci, tutti lievemente superiori al placebo ^[9]

Effetti cardiovascolari

• Ipotensione ortostatica ≤ 1 % e sincope 0,1 %-0,2 %, pari o prossime al placebo ^[9]
  • Il rischio è massimo durante la titolazione, perciò nei pazienti vulnerabili è opportuno controllare i parametri vitali in ortostatismo
• Capogiro (depressione 3 % vs. 1 %; agitazione nella demenza 3 % vs. 2 %) ^[9]
• QTc: nessun allungamento clinicamente rilevante a dosi pari a 3-4 volte la dose massima ^[9]
  • Tra gli antipsicotici con il minore effetto sul QTc nella network metanalisi del 2026 ^[5]

Effetti collaterali gravi o rari

Alterazioni metaboliche

• Aumento di peso: modesto all’inizio, più marcato nell’arco di un anno
  • A 6 settimane: da +1,0 a +1,6 kg vs. da +0,2 a +0,3 kg con placebo; pressoché assente negli anziani con demenza nell’arco di 12 settimane ^[9,37,76]
  • Nell’arco di un anno, negli studi in aperto: circa +2-3 kg, con un aumento ≥ 7 % nel 19 %-30 % dei pazienti; meno della metà ha completato l’anno ^[9,15,16]
  • Adolescenti: monitorare il peso rispetto alla crescita attesa ^[9]
• Rispetto ad aripiprazolo e cariprazina: maggiore aumento ponderale nelle stime puntuali degli studi sulla schizofrenia, sia a breve sia a lungo termine (dati riportati di seguito) ^[5,21]
  • A breve termine: +1,0 kg rispetto al placebo vs. +0,6 kg per entrambi in una network metanalisi del 2026; in un’altra, brexpiprazolo ha determinato un aumento di peso rispetto al placebo, a differenza di aripiprazolo e cariprazina ^[5,77]
  • A lungo termine: +1,9 kg vs. +0,4 kg e +0,6 kg negli studi di durata superiore a 13 settimane, con un ampio intervallo per brexpiprazolo che includeva lo zero ^[21]

• Glicemia e lipidi:
  • Variazioni a breve termine prossime al placebo, a eccezione di un lieve maggior incremento dei trigliceridi ^[9]
    • Tra i cinque profili metabolici più favorevoli in una network metanalisi a breve termine, senza peggioramento dei valori medi ^[77]
  • Passaggio a valori elevati negli studi in aperto a lungo termine, privi di gruppo di confronto ^[9]
    • Glicemia a digiuno: 9 %-10 % dei pazienti con valori normali o al limite al basale (20 % in un’estensione di 12 settimane nella demenza)
    • Trigliceridi: 13 %-17 % dei pazienti con valori normali al basale
• Monitoraggio secondo scheda tecnica: glicemia a digiuno e lipidi al basale e periodicamente; peso al basale e con frequenza ^[9]

Prolattina

• Lievi aumenti, soprattutto nelle donne ^[78]
• Negli adolescenti: in uno studio di 6 settimane, il 29 % delle ragazze e il 21 % dei ragazzi è passato al di sopra dell’intervallo di normalità, contro il 5 % e il 7 % con placebo ^[9]
  • Nello studio open-label a lungo termine negli adolescenti, la FDA ha rilevato un’elevata incidenza di valori anomali di prolattina, in assenza di un gruppo di confronto ^[43]
• I punteggi della funzione sessuale sono migliorati nel corso di un anno di trattamento aggiuntivo open-label nella depressione, nei casi osservati (meno della metà ha completato lo studio) e senza gruppo di confronto ^[16]

Disturbi del controllo degli impulsi

• Il foglio illustrativo avverte della comparsa di nuovi impulsi intensi (gioco d’azzardo, impulsi sessuali, shopping compulsivo, abbuffate):
  • Indagare con pazienti e caregiver fin dal primo controllo
  • Le segnalazioni con insorgenza registrata si concentrano precocemente (mediana di 8 giorni) ^[79]
  • Valutare la riduzione della dose o la sospensione del farmaco in caso di comparsa ^[9]

Mortalità negli anziani con demenza

• L’indicazione per l’agitazione non ha eliminato l’avvertenza in riquadro (boxed warning): discutere il rischio di mortalità con la famiglia e valutarlo rispetto al modesto beneficio (vedi Indicazioni) ^[9]

Discinesia tardiva e altre avvertenze di classe

• Si applicano le avvertenze di classe, tra cui discinesia tardiva (rara in uno studio della durata di un anno), sindrome neurolettica maligna, convulsioni, disfagia e alterata regolazione della temperatura corporea ^[9,15]

Altre reazioni rare

• Ematologiche: leucopenia e neutropenia, come per la classe ^[9]
  • In caso di conta leucocitaria o neutrofila bassa prima del trattamento, o di anamnesi di leucopenia o neutropenia indotta da farmaci, controllare frequentemente l’emocromo durante i primi mesi, come indicato nel foglio illustrativo ^[9]
  • Sospendere se la conta assoluta dei neutrofili scende al di sotto di 1000/mm³ ^[9]
• Pensieri e comportamenti suicidari: come trattamento della depressione, riporta l’avvertenza in riquadro degli antidepressivi per i pazienti di età pari o inferiore a 24 anni; monitorare attentamente all’inizio e dopo le variazioni di dose ^[9]
• L’ipersensibilità è l’unica controindicazione nel foglio illustrativo statunitense; le reazioni hanno incluso eruzione cutanea, gonfiore del viso, orticaria e anafilassi ^[9]

Uso in popolazioni speciali

Gravidanza

• Discutere i piani di gravidanza e la contraccezione prima di iniziare il trattamento ^[80]
  • L’UE non raccomanda brexpiprazolo durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive ^[25]
• I dati sulla gravidanza nella specie umana relativi a brexpiprazolo sono troppo scarsi per stimare il rischio
  • Cinque gravidanze esposte nei case report e nelle serie di casi pubblicati ^[81–83]
  • Segnalazioni spontanee di eventi avversi correlati alla gravidanza, che non consentono di stabilire la frequenza dei problemi ^[84]
• L’esposizione nel terzo trimestre comporta il rischio di classe di segni extrapiramidali e di astinenza neonatali: monitorare il neonato ^[9]
  • In un registro statunitense, circa un terzo dei neonati esposti ad antipsicotici di seconda generazione ha presentato almeno un segno di scarso adattamento neonatale, con una frequenza simile a quella osservata dopo un SSRI o un SNRI (dati preliminari) ^[85]
• Gestire il caso mediante decisione condivisa, valutando i rischi legati all’interruzione del trattamento, tra cui la recidiva ^[9,86]

Allattamento

• Preferire un altro principio attivo per una paziente che desidera allattare:
  • Secondo una revisione di classe, è opportuno sospendere l’agonista parziale durante l’allattamento oppure non allattare se il trattamento deve proseguire; la revisione si basa soprattutto su aripiprazolo e definisce le evidenze non univoche ^[84]
  • Se brexpiprazolo viene proseguito, monitorare la produzione di latte e il peso del lattante
    • Per brexpiprazolo, la riduzione della produzione di latte si fonda su poche segnalazioni di farmacovigilanza e sull’occasionale integrazione con latte artificiale in una serie di tre lattanti ^[82,84]
• Non esistono studi sull’allattamento ^[9]
  • Un caso relativo a tre antipsicotici ha stimato la dose relativa nel lattante al di sotto di 1,1 %, inferiore al 10 % convenzionalmente considerato compatibile; dati troppo limitati per stabilire la sicurezza ^[83,87]
  • Esiti nei lattanti: nessuna sindrome da astinenza né evento avverso grave nel primo mese in una serie di tre lattanti, e crescita regolare fino a 6 mesi in un lattante allattato esclusivamente al seno ^[81,82]
• Rivalutare il lattante quando una nuova dose raggiunge lo stato stazionario (da 10 a 12 giorni) e attendersi che l’esposizione persista da 1 a 2 settimane dopo la sospensione ^[9,25,87]

Insufficienza epatica

• Lieve (Child-Pugh A): nessun aggiustamento della dose ^[9]
• Moderata o grave (Child-Pugh B o C):
  • Massimo 2 mg/die nella depressione e nell’agitazione associata a demenza, 3 mg/die nella schizofrenia ^[9]

Insufficienza renale

• Clearance della creatinina inferiore a 60 mL/min:
  • Massimo 2 mg/die nella depressione e nell’agitazione associata a demenza, 3 mg/die nella schizofrenia ^[9]
• Dialisi: la scheda tecnica non fornisce indicazioni posologiche ^[9]

Anziani

• Iniziare dall’estremo inferiore dell’intervallo posologico: solo il 3 % dei pazienti degli studi sulla schizofrenia e sulla depressione aveva 65 anni o più ^[9]
  • Molti hanno interrotto per eventi avversi negli studi in aperto sulla depressione ^[71,88]
    • 18 % degli anziani nell’arco di 26 settimane ^[88]
    • Più della metà dei pazienti di 65 anni o più naïve a brexpiprazolo, nell’arco di un anno a una dose fissa di 2 mg (18 su 31) ^[71]
• Prestare attenzione alle cadute: valutare il rischio di caduta all’inizio e periodicamente durante il trattamento a lungo termine, quando la malattia o altri farmaci si aggiungono a sedazione, ipotensione ortostatica o instabilità ^[9]
• Prima di aumentare la dose per l’agitazione, tenere presente che l’acatisia in un paziente anziano può essere scambiata per agitazione
• Il rischio di discinesia tardiva è massimo negli anziani, soprattutto nelle donne anziane ^[9]

Nomi commerciali

• USA: Rexulti ^[9]
  • In pratica disponibile solo come farmaco di marca: sono state approvate dodici domande per medicinali generici, ma a ottobre 2026 nessun generico risulta quotato nell’indagine nazionale sui costi di acquisizione ^[8,89]
    • Con l’esclusività pediatrica, i brevetti scadono a giugno 2029 (sostanza) e ad aprile 2033 (un brevetto di prodotto) ^[89]
• Canada: Rexulti ^[29]
• Altri Paesi/regioni: Rxulti (Unione Europea); Rexulti (Giappone, Australia, Svizzera); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan e Bremidan (Argentina); nessun prodotto del Regno Unito elencato nell’electronic medicines compendium (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Differenze pratiche tra le schede tecniche esaminate:
  • La depressione in terapia aggiuntiva è un’indicazione solo nelle schede tecniche statunitense, canadese, giapponese e argentina ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • L’agitazione nella demenza di Alzheimer è approvata negli USA e in Giappone; in Canada, Australia e Svizzera solo dopo il fallimento degli approcci non farmacologici (il Canada richiede inoltre un comportamento aggressivo); non è approvata nell’UE ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Come la scheda tecnica statunitense, quelle dell’UE e della Svizzera comprendono la schizofrenia a partire da 13 anni; quelle del Canada e dell’Australia, solo gli adulti ^{[9,25,29,30,91]}
  • La scheda tecnica giapponese prevede per ogni indicazione 2 mg/die o meno, la metà del massimo statunitense per la schizofrenia (4 mg), e utilizza 1 mg come dose abituale per l’agitazione nella demenza ^[9,90]

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